Studio ACTIVE - Uso dello scambio di fluidi ACTIVE per il trattamento dell'emorragia intraventricolare

L'estensione intraventricolare dell'emorragia (IVH) è un segno prognostico particolarmente sfavorevole, con una mortalità attesa compresa tra il 50% e l'80%. IVH è un contributo significativo e indipendente alla morbilità e alla mortalità, tuttavia la terapia diretta a migliorare il coagulo intraventricolare è stata limitata. La terapia convenzionale è incentrata sulla gestione dell'ipertensione e della pressione intracranica, correggendo la coagulopatia ed evitando complicanze come risanguinamento e idrocefalo. La sola terapia chirurgica non ha modificato significativamente la storia naturale della malattia. Anche se la ventricolostomia sembra essere efficace nel controllo dell'ICP, questa tecnica fa poco per ridurre la morbilità e non affronta il processo infiammatorio. La gravità dell'idrocefalo comunicante sembra essere correlata al volume IVH e alla durata dell'esposizione del liquido cerebrospinale al sangue coagulato.

La gestione dei pazienti emorragici è tipicamente orchestrata da neurochirurghi e neuro-intensivisti. L'assistenza completa dovrebbe includere la sorveglianza e il monitoraggio della pressione intracranica (ICP), della pressione di perfusione cerebrale (CPP) e della funzione emodinamica. Inoltre, la prevenzione dell'infezione, le complicanze dell'immobilità attraverso il posizionamento e la mobilizzazione all'interno della tolleranza fisiologica svolgono un ruolo importante nell'ottimizzazione dei risultati dopo l'emorragia intracerebrale (ICH).

Esistono diversi approcci per facilitare il drenaggio del liquido cerebrospinale (CSF) e il monitoraggio della pressione intracranica (ICP). Di routine, l'ICP viene misurato mediante l'uso di dispositivi inseriti nel parenchima cerebrale o nei ventricoli cerebrali. Un catetere ventricolare (VC) inserito nel ventricolo laterale consente il drenaggio del liquido cerebrospinale per aiutare a ridurre l'ICP.

Il sistema IRRAflow esegue uno scambio di fluidi attivo e controllato, sulla base dell'idea che è più rapido eliminare l'IVH rispetto al solo drenaggio per gravità. IRRAflow combina l'irrigazione e l'aspirazione periodiche e controllate della sonda del catetere con fluidi fisiologici neutri. La perfusione continua pulisce l'intera superficie interna della sonda del catetere mentre il movimento del fluido aiuta a interrompere la potenziale formazione di coaguli o colonie batteriche sulla superficie esterna intracranica della sonda del catetere, eliminando così le ragioni alla base dei problemi associati al drenaggio passivo: ostruzione e infezione. Inoltre, la perfusione IRRAflow è combinata con il monitoraggio ICP continuo che include allarmi di sicurezza. Al contrario, con il drenaggio passivo, come lo standard di cura odierno, il drenaggio ventricolare esterno (EVD), è intrinsecamente inefficiente a causa della sua incapacità di superare l'adesione del coagulo di sangue. Di conseguenza, l'EVD generalmente richiede molto tempo di trattamento per l'evacuazione di un volume di sangue clinicamente significativo e spesso lascia un volume sufficiente di sangue residuo per creare effetti avversi secondari, come l'idrocefalo. IRRAflow è stato progettato per aumentare l'efficienza del drenaggio mediante la diluizione graduale e continua dei fluidi intracranici patologici attraverso l'irrigazione del catetere con fluidi fisiologici nonché le continue fluttuazioni di pressione all'interno della raccolta patologica, che sono create dagli schemi di irrigazione appropriati. In base alla progettazione, la sonda del catetere IRRAflow viene irrigata regolarmente in modo da mantenerne la pervietà. I blocchi del catetere sono teoricamente molto improbabili poiché qualsiasi accumulo di materiale sulla punta del catetere viene lavato via durante la successiva fase di irrigazione, che avverrà al massimo in un paio di minuti. Inoltre, il volume e la portata di ciascuna irrigazione è tale che la lunghezza della superficie esterna della sonda del catetere IRRAflow viene lavata dal riflusso, riducendo così probabilmente la possibilità di colonizzazione batterica (dati in archivio presso IRRAS). Per quanto riguarda la sicurezza, IRRAflow monitora automaticamente, in modo affidabile e continuo l'ICP e allerta immediatamente il personale ospedaliero con allarmi visivi e sonori quando l'ICP del paziente è al di fuori dell'intervallo di pressione impostato dal neurochirurgo curante, il che elimina qualsiasi ritardo nel rilevare un drenaggio insufficiente o eccessivo e qualsiasi compromesso di trattamento.

L'efficacia clinica del sistema IRRAflow è attualmente convalidata in misura limitata sulla base di serie di casi (grado di evidenza 4) con un numero totale di pazienti di circa 200 distribuiti in più paesi tra cui Grecia, India, Svezia, Germania, Regno Unito, Stati Uniti e Finlandia. Il sistema è stato utilizzato per il trattamento di emorragie subaracnoidee, intraventricolari, intraparenchimali e subdurali. Il sistema ha ottenuto il marchio CE nel 2014 e ha iniziato il rilascio limitato sul mercato in Germania nel 2017. Ha ricevuto l'autorizzazione della FDA degli Stati Uniti nel luglio del 2018 e ha iniziato a essere utilizzato commercialmente sulla base della conclusione che il dispositivo fosse sicuro. I dati dei case report sui 200 pazienti iniziali sono stati raccolti dall'azienda e conservati in archivio. I dati hanno mostrato che non si sono verificate occlusioni del catetere IRRAflow quando è stata attivata l'impostazione dell'irrigazione (non pubblicato). Inoltre, i tempi di trattamento erano molto più brevi ei volumi ematici residui post-trattamento erano inferiori a quanto previsto dai neurochirurghi curanti (31), (Data on File at IRRAS). Ad oggi non sono stati rilevati blocchi documentati o infezioni associate alla sonda in alcun trattamento IRRAflow.

Al momento, non ci sono prove di livello 1 per l'efficacia del trattamento. Tuttavia, il trattamento è nuovo e intuitivamente razionale, ed è applicato a pazienti con emorragia intraventricolare, che ha un tasso di mortalità e morbilità estremamente elevato, per i quali non ci sono altre opzioni di trattamento.

Alla luce di quanto sopra, l'attuale studio clinico ACTIVE è stato avviato per valutare l'ipotesi che l'irrigazione attiva mediante IRRAflow® riduca il tempo necessario per la rimozione del sangue intraventricolare dallo spazio intraventricolare rispetto al drenaggio passivo. Inoltre, l'irrigazione controllata attiva può migliorare l'occlusione del catetere e i tassi di infezione rispetto al drenaggio passivo. Ciò si ottiene attraverso il meccanismo d'azione di IRRAflow, Active Fluid Exchange (irrigazione continua e intelligente combinata con drenaggio continuo e monitoraggio ICP). Questo scambio fluido attivo potrebbe consentire un lavaggio ottimale dei ventricoli portando così a risultati migliori rispetto al trattamento tradizionale. L'evidenza clinica a sostegno di questa ipotesi è già stata stabilita da Zhang et al., 2007, e dal suddetto articolo. Gli investigatori mirano a fornire che risultati simili possano essere ottenuti attraverso metodi meno invasivi.

I ricercatori si aspettano che lo studio ACTIVE fornisca le prime prove di grado 1 fino ad oggi che caratterizzano le prestazioni di clearance dell'IRRAflow IVH, documentano la sicurezza del dispositivo e forniscano inoltre indicazioni preliminari dei potenziali miglioramenti correlati nell'esito clinico e nell'efficacia in termini di costi del trattamento, nonché un potenziale riduzione delle complicanze post-chirurgiche come l'idrocefalo post-ictus e l'infezione del sistema nervoso centrale (SNC). Gli endpoint e gli obiettivi sono ulteriormente elaborati di seguito. Se positivo, lo studio fornirà un argomento fondamentale per l'uso dello scambio di fluidi attivo nel trattamento dell'ictus emorragico con coinvolgimento ventricolare, cambiando potenzialmente la pratica standard in meglio

Lo studio proposto è uno studio multicentrico prospettico, controllato, randomizzato per valutare l'efficacia e la sicurezza dell'evacuazione dell'ematoma intraventricolare mediante drenaggio ventricolare esterno attivo (INTERVENTION - IRRAflow) rispetto al drenaggio ventricolare esterno passivo (CONTROL - EVD).

La randomizzazione dello studio avverrà dopo l'arruolamento al momento della presentazione del paziente al pronto soccorso. Al momento della diagnosi iniziale e dell'arruolamento, se viene stabilito che è necessario un drenaggio del liquido cerebrospinale, il paziente verrà randomizzato al braccio IRRAflow con scambio di fluidi attivi (intervento) o a un braccio EVD di pratica standard (controllo). La randomizzazione avverrà in modo 1 a 1. Ciò significa che il 50% dei casi sarà randomizzato all'intervento e il 50% al controllo. La terapia di drenaggio con EVD o IRRAflow avrà inizio per tutto il tempo ritenuto necessario dal medico curante. Tutti i pazienti arruolati nello studio riceveranno cure mediche e di supporto aggiuntive a scelta del medico curante e in conformità con lo standard di cura. Tale trattamento può includere terapia neurointensiva, neuromonitoraggio e occlusione chirurgica o endovascolare fonti identificate di emorragia intracranica, ad es. anomalie vascolari, aneurismi, ecc. Il trattamento interventistico verrà interrotto in caso di 1) esclusione del paziente dalla sperimentazione, 2) controindicazioni di sicurezza etica o medica per un ulteriore trattamento interventistico determinato dagli investigatori.