FOLFIRI + Cetuximab + Avelumab RAS CRC divokého typu

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený adenokarcinom tlustého střeva nebo rekta IV stadia UICC s metastázami (metastazující kolorektální karcinom), metastázy primárně neresekovatelné nebo pacientem odmítnutý chirurgický zákrok
• Stav nádoru divokého typu RAS (KRAS a NRAS exon 2, 3, 4) (prokázáno u primárního nádoru nebo metastázy)
• Věk ≥18
• Stav výkonu ECOG 0-1
• Pacienti vhodní pro podávání chemoterapie
• Bylo získáno písemné prohlášení pacienta o souhlasu
• Odhadovaná délka života > 3 měsíce
• Přítomnost alespoň jedné měřitelné referenční léze podle kritérií RECIST 1.1
• K dispozici primární nádorová tkáň a pacient souhlasí se skladováním a molekulárním a genetickým profilováním materiálu nádoru. Volitelně se provádí molekulární profilování krevních vzorků.
• Ženy ve fertilním věku (FCBP) a muži musí souhlasit s používáním vysoce účinných antikoncepčních opatření (Pearl index <1) nebo praktikovat skutečnou abstinenci od jakéhokoli heterosexuálního styku (skutečná abstinence je přijatelná, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu) po dobu trvání studijní léčby a po dobu alespoň 6 měsíců po posledním podání studované medikace. Žena bude považována za ženu ve fertilním věku, pokud jí není alespoň 50 let a navíc neprošla menopauzou po dobu alespoň 2 let nebo nebyla chirurgicky sterilizována.

• Přiměřená funkce kostní dřeně:

  • Leukocyty ≥ 3,0 x 109/l s neutrofily ≥ 1,5 x 109/l
  • Trombocyty ≥ 100 x 109/l
  • Hemoglobin ≥ 5,6 mmol/l (ekvivalent 9 g/dl)

• Přiměřená funkce jater:

  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
  • ALT a AST ≤ 2,5 x ULN (v přítomnosti jaterních metastáz ALT a AST ≤ 5 x ULN)
  • INR < 1,5 a aPTT < 1,5 x ULN (pacienti bez antikoagulace). Terapeutická antikoagulace je povolena, pokud INR a aPTT zůstaly stabilní v terapeutickém rozmezí po dobu alespoň 2 týdnů.
  • Přiměřená funkce ledvin:
  • Clearance kreatininu (vypočteno podle Cockcrofta a Gaulta) ≥ 50 ml/min
• Přiměřená srdeční funkce: EKG a echokardiogram s LVEF ≥ 55 %
• Žádná předchozí chemoterapie pro metastatické onemocnění. Pacient s potřebou okamžité léčby (vysoká nádorová zátěž, symptomy) mohl před vstupem do studie dostat jednu aplikaci FOLFIRI.
• Časový interval od posledního podání jakékoli předchozí neoadjuvantní/adjuvantní chemoterapie nebo radiochemoterapie primárního nádoru v kurativním léčebném záměru ≥ 6 měsíců.
• Jakákoli relevantní toxicita předchozí léčby musí vymizet

Kritéria vyloučení:

• Důkaz mutace RAS (KRAS nebo NRAS, exony 2, 3, 4 v nádoru (prokázáno v primárním nádoru nebo metastáze) nebo absence testování na mutaci RAS
• Primárně resekovatelné metastázy a pacient si resekci přeje
• ≥ Srdeční selhání stupně II (klasifikace NYHA)
• Infarkt myokardu, balónková angioplastika (PTCA) se stentováním nebo bez něj a cerebrální cévní příhoda/mrtvice během posledních 12 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní angina pectoris, závažná srdeční arytmie podle úsudku výzkumníka vyžadujícího léčbu.
• Preexistující plicní fibróza nebo imunitní pneumonitida
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které může být negativně ovlivněno inhibitorem imunitního kontrolního bodu. Vhodné jsou pacienti s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou nebo onemocněním hypo- či hypertyreózy nevyžadujícím imunosupresivní léčbu.
• Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk

• Současné užívání imunosupresivních léků, kromě následujících:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce);
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu;
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
• Těhotenství (nepřítomnost těhotenství se zjistí negativním testem beta hCG) nebo kojení
• Zdravotní nebo psychologická poškození spojená s omezenou schopností dát souhlas nebo nedovolit provedení studie
• Dodatečná léčba rakoviny (chemoterapie, ozařování, imunoterapie nebo hormonální léčba) během studijní léčby v rámci léčby první a třetí linie (léčby, které jsou prováděny jako součást antroposofického nebo homeopatického léčebného přístupu, např. terapie jmelím nepředstavuje vylučovací kritérium)
• Předchozí chemoterapie kolorektálního karcinomu s výjimkou adjuvantní léčby ukončená minimálně 6 měsíců před vstupem do studie
• Toxicita > Stupeň 1, která dosud neustoupila, připisovaná předchozí léčbě nebo opatření pro léčbu mCRC. Alopecie (všech stupňů) a neurotoxicita vyvolaná oxaliplatinou ≤ stupeň 2 jsou však přijatelné.
• Účast na klinické studii nebo experimentální medikamentózní léčbě během 30 dnů před zařazením do studie nebo během období 5 poločasů rozpadu látek podávaných v klinické studii nebo během experimentální medikamentózní léčby před zařazením do studie, v závislosti na období je nejdelší nebo současná účast v jiné studii při účasti na studii
• Známá přecitlivělost nebo alergická reakce na kteroukoli z následujících látek: 5-fluorouracil, kyselina folinová, kapecitabin, cetuximab, irinotekan, bevacizumab, avelumab a chemicky příbuzné látky a/nebo přecitlivělost na kteroukoli složku přípravků výše uvedených látek, včetně známé hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky NCI CTCAE stupeň ≥ 3.
• Známá přecitlivělost na buňky vaječníků čínského křečka (CHO) – buněčné produkty nebo jiné rekombinantní lidské nebo humanizované monoklonální protilátky
• Pacienti se známými metastázami v mozku. V případě klinického podezření na mozkové metastázy musí být před zařazením do studie provedeno kraniální CT nebo MRI k vyloučení mozkových metastáz.
• Akutní nebo subakutní střevní okluze v anamnéze, zánětlivé onemocnění střev, imunitní kolitida nebo chronický průjem
• Symptomatická peritoneální karcinóza
• Těžké, nehojící se rány, vředy nebo zlomeniny kostí
• Pacienti s aktivní infekcí vyžadující systémovou léčbu
• Známá historie pozitivního testování na HIV nebo známý syndrom získané imunodeficience.
• Aktivní nebo chronická infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je screeningový test na protilátky proti HCV pozitivní; jsou vyžadovány sérologické testy).
• Požadavek na imunizaci živou vakcínou v rámci studijní léčby.
• Hemoragická diatéza nebo známá trombofilie
• Známý nedostatek DPD (není vyžadován specifický screening)
• Známý nedostatek glukuronidace (Gilbertův syndrom) (nevyžaduje se specifický screening)
• Anamnéza druhé primární malignity během posledních 5 let před zařazením do studie nebo během účasti ve studii, s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo cervikálního karcinomu in situ, pokud byly léčeny kurativním způsobem.
• Známá anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog
• Jakékoli jiné závažné akutní nebo chronické doprovodné onemocnění nebo zdravotní stav včetně psychiatrických stavů (včetně nedávných, tj. v posledním roce nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování) nebo laboratorních abnormalit, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobilo, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.
• Absence nebo omezená způsobilost k právním úkonům