FOLFIRI + Cetuximab + Avelumab RAS CCR de tipo salvaje

Criterios de inclusión:

• Confirmado histológicamente, adenocarcinoma de colon o recto en estadio IV de la UICC con metástasis (cáncer colorrectal metastásico), metástasis principalmente no resecables o cirugía rechazada por el paciente
• Estado del tumor de tipo salvaje RAS (KRAS y NRAS exón 2, 3, 4) (probado en el tumor primario o metástasis)
• Edad ≥18
• Estado funcional ECOG 0-1
• Pacientes aptos para la administración de quimioterapia.
• Declaración de consentimiento por escrito del paciente obtenida
• Esperanza de vida estimada > 3 meses
• Presencia de al menos una lesión de referencia medible según los criterios RECIST 1.1
• Tejido tumoral primario disponible y consentimiento del paciente para el almacenamiento y el perfil genético y molecular del material tumoral. El perfil molecular de las muestras de sangre se realiza opcionalmente.
• Las mujeres en edad fértil (FCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres deben aceptar usar medidas anticonceptivas altamente efectivas (índice de Pearl <1) o practicar una verdadera abstinencia de cualquier relación heterosexual (la verdadera abstinencia es aceptable cuando está en línea con el estilo de vida preferido y habitual de el sujeto) durante la duración del tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después de la última administración del medicamento del estudio. Se considerará que una mujer está en edad fértil a menos que tenga al menos 50 años y además haya pasado por la menopausia durante al menos 2 años o haya sido esterilizada quirúrgicamente.

• Función adecuada de la médula ósea:

  • Leucocitos ≥ 3,0 x 109/L con neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
  • Trombocitos ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/L (equivalente a 9 g/dL)

• Función hepática adecuada:

  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN)
  • ALAT y ASAT ≤ 2,5 x ULN (en presencia de metástasis hepáticas, ALAT y ASAT ≤ 5 x ULN)
  • INR < 1,5 y aPTT < 1,5 x ULN (pacientes sin anticoagulación). Se permite la anticoagulación terapéutica si el INR y el aPTT se han mantenido estables dentro del rango terapéutico durante al menos 2 semanas.
  • Función renal adecuada:
  • Aclaramiento de creatinina (calculado según Cockcroft y Gault) ≥ 50 ml/min
• Función cardiaca adecuada: ECG y ecocardiograma con FEVI ≥ 55%
• Sin quimioterapia previa para enfermedad metastásica. El paciente con necesidad de tratamiento inmediato (alta carga tumoral, síntomas) puede haber recibido una aplicación de FOLFIRI antes del ingreso al estudio.
• Intervalo de tiempo desde la última administración de cualquier quimioterapia previa neoadyuvante/adyuvante o radioquimioterapia del tumor primario en intención de tratamiento curativo ≥ 6 meses.
• Cualquier toxicidad relevante de tratamientos previos debe haberse resuelto

Criterio de exclusión:

• Prueba de una mutación RAS (KRAS o NRAS, exones 2, 3, 4 en el tumor (probado en el tumor primario o metástasis) o ausencia de pruebas para la mutación RAS
• Principalmente metástasis resecables y el paciente desea la resección
• Insuficiencia cardíaca de grado ≥ II (clasificación NYHA)
• Infarto de miocardio, angioplastia con balón (ACTP) con o sin colocación de stent y accidente vascular cerebral/accidente cerebrovascular en los últimos 12 meses antes del inicio del tratamiento del estudio, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca grave según el criterio del investigador que requiera medicación.
• Fibrosis pulmonar preexistente o neumonitis inmune
• Enfermedad autoinmune activa que podría verse afectada negativamente por un inhibidor del punto de control inmunitario. Son elegibles los pacientes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipo o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor.
• Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre

• Uso actual de medicamentos inmunosupresores, excepto los siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular);
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente;
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
• Embarazo (ausencia de embarazo que se determinará mediante una prueba negativa de hCG beta) o lactancia
• Deficiencias médicas o psicológicas asociadas con la capacidad restringida para dar consentimiento o no permitir la realización del estudio
• Tratamiento adicional contra el cáncer (quimioterapia, radiación, inmunoterapia o tratamiento hormonal) durante el tratamiento del estudio en tratamiento de primera y tercera línea (tratamientos que se llevan a cabo como parte de un enfoque de tratamiento antroposófico u homeopático, p. la terapia con muérdago no representan un criterio de exclusión)
• Quimioterapia previa para el cáncer colorrectal con la excepción del tratamiento adyuvante, completada al menos 6 meses antes de ingresar al estudio
• Toxicidad > Grado 1 que aún no se ha resuelto, atribuida a un tratamiento previo o medida de tratamiento del mCRC. Sin embargo, la alopecia (todos los grados) y la neurotoxicidad inducida por oxaliplatino ≤ Grado 2 son aceptables.
• Participación en un estudio clínico o tratamiento farmacológico experimental dentro de los 30 días anteriores a la inclusión en el estudio o dentro de un período de 5 semividas de las sustancias administradas en un estudio clínico o durante un tratamiento farmacológico experimental antes de la inclusión en el estudio, según el período es la participación más larga o simultánea en otro estudio mientras participa en el estudio
• Hipersensibilidad conocida o reacción alérgica a cualquiera de las siguientes sustancias: 5-fluorouracilo, ácido folínico, capecitabina, cetuximab, irinotecan, bevacizumab, avelumab y sustancias químicamente relacionadas y/o hipersensibilidad a cualquiera de los componentes en las formulaciones de las sustancias antes mencionadas, incluyendo reacciones de hipersensibilidad conocidas a los anticuerpos monoclonales NCI CTCAE Grado ≥ 3.
• Hipersensibilidad conocida a células de ovario de hámster chino (CHO) - productos celulares u otros anticuerpos monoclonales humanos o humanizados recombinantes
• Pacientes con metástasis cerebrales conocidas. En caso de sospecha clínica de metástasis cerebrales, se debe realizar una TC o una RM craneales para descartar metástasis cerebrales antes de la inclusión en el estudio.
• Antecedentes de oclusión intestinal aguda o subaguda, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis inmunitaria o diarrea crónica
• Carcinosis peritoneal sintomática
• Heridas severas que no cicatrizan, úlceras o fracturas óseas
• Pacientes con infección activa que requieren tratamiento sistémico
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.
• Infección activa o crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (antígeno de superficie del VHB o ARN del VHC positivo si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva; se requieren pruebas serológicas).
• Requisito de inmunización con vacuna viva bajo el tratamiento del estudio.
• Diátesis hemorrágica o trombofilia conocida
• Deficiencia conocida de DPD (no se requiere una evaluación específica)
• Deficiencia conocida de glucuronidación (síndrome de Gilbert) (no se requiere una evaluación específica)
• Historia de una segunda neoplasia maligna primaria durante los últimos 5 años antes de la inclusión en el estudio o durante la participación en el estudio, con la excepción de un carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o carcinoma de cuello uterino in situ, si estos fueron tratados curativamente.
• Antecedentes conocidos de abuso de alcohol o drogas
• Cualquier otra enfermedad grave aguda o crónica concomitante o afección médica, incluidas las afecciones psiquiátricas (incluidas las recientes, es decir, en el último año o la ideación o el comportamiento suicida activo) o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.
• Capacidad jurídica ausente o restringida