FOLFIRI + Cetuximab + Avelumab RAS Wild-type CRC

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd, UICC stadium IV adenocarcinoom van de dikke darm of het rectum met metastasen (gemetastaseerde dikkedarmkanker), voornamelijk niet-reseceerbare metastasen of door de patiënt geweigerde operatie
• RAS wild-type tumorstatus (KRAS en NRAS exon 2, 3, 4) (bewezen in de primaire tumor of metastase)
• Leeftijd ≥18
• ECOG-prestatiestatus 0-1
• Patiënten geschikt voor toediening van chemotherapie
• De verkregen schriftelijke toestemmingsverklaring van de patiënt
• Geschatte levensverwachting > 3 maanden
• Aanwezigheid van ten minste één meetbare referentielaesie volgens de RECIST 1.1-criteria
• Primair tumorweefsel beschikbaar en patiënt stemt in met opslag en moleculaire en genetische profilering van tumormateriaal. Optioneel wordt moleculaire profilering van bloedmonsters uitgevoerd.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (FCBP's) en mannen moeten overeenkomen om zeer effectieve anticonceptiemaatregelen te gebruiken (Pearl-index <1) of echte onthouding van heteroseksuele omgang (echte onthouding is acceptabel wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon) voor de duur van de studiebehandeling en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste toediening van de studiemedicatie. Een vrouw wordt beschouwd als in de vruchtbare leeftijd tenzij ze minstens 50 jaar oud is en bovendien minstens 2 jaar in de menopauze zit of chirurgisch gesteriliseerd is.

• Adequate beenmergfunctie:

  • Leukocyten ≥ 3,0 x 109/l met neutrofielen ≥ 1,5 x 109/l
  • Trombocyten ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobine ≥ 5,6 mmol/L (overeenkomend met 9 g/dL)

• Adequate leverfunctie:

  • Serumbilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
  • ALAT en ASAT ≤ 2,5 x ULN (in aanwezigheid van levermetastasen, ALAT en ASAT ≤ 5 x ULN)
  • INR < 1,5 en aPTT < 1,5 x ULN (patiënten zonder antistolling). Therapeutische antistolling is toegestaan ​​als INR en aPTT gedurende minimaal 2 weken stabiel zijn gebleven binnen het therapeutische bereik.
  • Adequate nierfunctie:
  • Creatinineklaring (berekend volgens Cockcroft en Gault) ≥ 50 ml/min
• Adequate hartfunctie: ECG en echocardiogram met een LVEF van ≥ 55%
• Geen eerdere chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte. Patiënt die onmiddellijke behandeling nodig heeft (hoge tumorbelasting, symptomen) kan één keer FOLFIRI hebben gekregen voorafgaand aan deelname aan de studie.
• Tijdsinterval sinds de laatste toediening van een eerdere neoadjuvante/adjuvante chemotherapie of radiochemotherapie van de primaire tumor bij curatieve behandelintentie ≥ 6 maanden.
• Alle relevante toxiciteiten van eerdere behandelingen moeten zijn verdwenen

Uitsluitingscriteria:

• Bewijs van een RAS-mutatie (KRAS of NRAS, exons 2, 3, 4 in de tumor (bewezen in de primaire tumor of metastase) of afwezigheid van testen op RAS-mutatie
• Voornamelijk reseceerbare metastasen en de patiënt wenst resectie
• ≥ Graad II hartfalen (NYHA-classificatie)
• Myocardinfarct, ballonangioplastiek (PTCA) met of zonder stenting, en cerebrovasculair accident/beroerte in de afgelopen 12 maanden voor aanvang van de onderzoeksbehandeling, onstabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen volgens het oordeel van de onderzoeker waarvoor medicatie nodig is.
• Reeds bestaande longfibrose of immuunpneumonitis
• Actieve auto-immuunziekte die negatief kan worden beïnvloed door een immuuncontrolepuntremmer. Patiënten met diabetes type I, vitiligo, psoriasis of hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking.
• Eerdere orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie

• Actueel gebruik van immunosuppressiva, met uitzondering van:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie);
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses ≤ 10 mg/dag prednison of equivalent;
  • Steroïden als premedicatie bij overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
• Zwangerschap (afwezigheid van zwangerschap vast te stellen door een negatieve bèta-hCG-test) of borstvoeding
• Medische of psychologische stoornissen die samenhangen met een beperkt vermogen om toestemming te geven of het uitvoeren van het onderzoek niet toe te staan
• Aanvullende kankerbehandeling (chemotherapie, bestraling, immunotherapie of hormoonbehandeling) tijdens de studiebehandeling in eerstelijns- en derdelijnsbehandeling (behandelingen die worden uitgevoerd in het kader van een antroposofische of homeopathische behandelaanpak, b.v. maretaktherapie is geen uitsluitingscriterium)
• Eerdere chemotherapie voor colorectale kanker, met uitzondering van adjuvante behandeling, voltooid ten minste 6 maanden voor deelname aan de studie
• Toxiciteit > Graad 1 die nog niet is verdwenen, toegeschreven aan een eerdere behandeling of maatregel voor behandeling van de mCRC. Alopecia (alle graden) en door oxaliplatine geïnduceerde neurotoxiciteit ≤ Graad 2 zijn echter acceptabel.
• Deelname aan een klinische studie of experimentele medicamenteuze behandeling binnen 30 dagen voorafgaand aan opname in de studie of binnen een periode van 5 halfwaardetijden van de stoffen toegediend in een klinische studie of tijdens een experimentele medicamenteuze behandeling voorafgaand aan opname in de studie, afhankelijk van welke periode is de langste of gelijktijdige deelname aan een ander onderzoek tijdens deelname aan het onderzoek
• Bekende overgevoeligheid of allergische reactie op een van de volgende stoffen: 5-fluorouracil, folinezuur, capecitabine, cetuximab, irinotecan, bevacizumab, avelumab en chemisch verwante stoffen en/of overgevoeligheid voor een van de componenten in de formuleringen van de bovengenoemde stoffen, waaronder bekende overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen NCI CTCAE Graad ≥ 3.
• Bekende overgevoeligheid voor ovariumcellen van de Chinese hamster (CHO) - cellulaire producten of andere recombinante humane of gehumaniseerde monoklonale antilichamen
• Patiënten met bekende hersenmetastasen. In geval van klinische verdenking van hersenmetastasen moet een craniale CT of MRI worden uitgevoerd om hersenmetastasen uit te sluiten vóór opname in het onderzoek.
• Geschiedenis van acute of subacute intestinale occlusie, inflammatoire darmziekte, immunologische colitis of chronische diarree
• Symptomatische peritoneale carcinose
• Ernstige, niet-genezende wonden, zweren of botbreuken
• Patiënten met een actieve infectie die systemische therapie nodig hebben
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op HIV of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom.
• Actieve of chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of het hepatitis C-virus (HCV) (positief HBV-oppervlakteantigeen of HCV-RNA als anti-HCV-antilichaamscreening positief is; serologische tests vereist).
• Vereiste voor immunisatie met levend vaccin tijdens de studiebehandeling.
• Hemorragische diathese of bekende trombofilie
• Bekende DPD-deficiëntie (specifieke screening niet vereist)
• Bekende glucuronidatiedeficiëntie (syndroom van Gilbert) (specifieke screening niet vereist)
• Voorgeschiedenis van een tweede primaire maligniteit in de afgelopen 5 jaar voor opname in de studie of tijdens deelname aan de studie, met uitzondering van een basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of cervicaal carcinoom in situ, indien deze curatief werden behandeld.
• Bekende geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik
• Elke andere ernstige acute of chronische bijkomende ziekte of medische aandoening, waaronder psychiatrische aandoeningen (inclusief recente d.w.z. in het afgelopen jaar of actieve zelfmoordgedachten of -gedrag) of laboratoriumafwijkingen die het risico kunnen verhogen dat gepaard gaat met deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling of die de met de interpretatie van onderzoeksresultaten en zou, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan dit onderzoek.
• Afwezige of beperkte rechtsbevoegdheid