FOLFIRI + Cetuksymab + Awelumab RAS CRC typu dzikiego

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie gruczolakorak okrężnicy lub odbytnicy w IV stopniu zaawansowania wg UICC z przerzutami (rak jelita grubego z przerzutami), przerzutami pierwotnie nieresekcyjnymi lub pacjent odmówił operacji
• Status nowotworu typu dzikiego RAS (KRAS i ekson 2, 3, 4 NRAS) (potwierdzony w guzie pierwotnym lub przerzutach)
• Wiek ≥18 lat
• Stan wydajności ECOG 0-1
• Pacjenci kwalifikujący się do podania chemioterapii
• Uzyskanie pisemnej zgody pacjenta
• Szacunkowa długość życia > 3 miesiące
• Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany referencyjnej zgodnie z kryteriami RECIST 1.1
• Dostępna tkanka guza pierwotnego, a pacjent wyraża zgodę na przechowywanie oraz profilowanie molekularne i genetyczne materiału nowotworowego. Opcjonalnie przeprowadza się profilowanie molekularne próbek krwi.
• Kobiety w wieku rozrodczym (FCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych (wskaźnik Pearla <1) lub praktykować prawdziwą abstynencję od wszelkich stosunków heteroseksualnych (prawdziwa abstynencja jest akceptowalna, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia uczestnika) przez czas trwania badanego leku i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Kobieta zostanie uznana za zdolną do zajścia w ciążę, chyba że ma co najmniej 50 lat, a ponadto przeszła menopauzę przez co najmniej 2 lata lub została wysterylizowana chirurgicznie.

• Odpowiednia funkcja szpiku kostnego:

  • Leukocyty ≥ 3,0 x 109/l z neutrofilami ≥ 1,5 x 109/l
  • Trombocyty ≥ 100 x 109/l
  • Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/l (co odpowiada 9 g/dl)

• Odpowiednia czynność wątroby:

  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
  • ALAT i ASAT ≤ 2,5 x GGN (w obecności przerzutów do wątroby ALAT i ASAT ≤ 5 x GGN)
  • INR < 1,5 i aPTT < 1,5 x GGN (pacjenci bez antykoagulacji). Terapeutyczne leczenie przeciwzakrzepowe jest dozwolone, jeśli INR i aPTT pozostają stabilne w zakresie terapeutycznym przez co najmniej 2 tygodnie.
  • Odpowiednia czynność nerek:
  • Klirens kreatyniny (obliczony wg Cockcrofta i Gaulta) ≥ 50 ml/min
• Odpowiednia czynność serca: EKG i echokardiogram z LVEF ≥ 55%
• Brak wcześniejszej chemioterapii choroby przerzutowej. Pacjent wymagający natychmiastowego leczenia (duża masa guza, objawy) mógł otrzymać jedną aplikację FOLFIRI przed włączeniem do badania.
• Odstęp czasu od ostatniego podania jakiejkolwiek wcześniejszej chemioterapii neoadiuwantowej/adiuwantowej lub radiochemioterapii guza pierwotnego w celu wyleczenia ≥ 6 miesięcy.
• Wszelkie istotne toksyczności wcześniejszego leczenia muszą ustąpić

Kryteria wyłączenia:

• Dowód mutacji RAS (KRAS lub NRAS, eksony 2, 3, 4 w guzie (potwierdzone w guzie pierwotnym lub przerzutach) lub brak badań na obecność mutacji RAS
• Przede wszystkim resekcyjne przerzuty, a pacjent życzy sobie resekcji
• ≥ Niewydolność serca stopnia II (klasyfikacja NYHA)
• Zawał mięśnia sercowego, angioplastyka balonowa (PTCA) ze stentem lub bez oraz incydent naczyniowo-mózgowy/udar w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca, które według oceny badacza wymagają leczenia.
• Istniejące wcześniej zwłóknienie płuc lub immunologiczne zapalenie płuc
• Aktywna choroba autoimmunologiczna, na którą może mieć negatywny wpływ inhibitor immunologicznego punktu kontrolnego. Kwalifikują się pacjenci z cukrzycą typu I, bielactwem, łuszczycą, niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy niewymagającą leczenia immunosupresyjnego.
• Wcześniejsze przeszczepienie narządu, w tym allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych

• Bieżące stosowanie leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem następujących:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe);
  • Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych ≤ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważne;
  • Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja w tomografii komputerowej).
• Ciąża (brak ciąży należy stwierdzić na podstawie ujemnego wyniku testu beta hCG) lub karmienie piersią
• Upośledzenie medyczne lub psychiczne związane z ograniczoną zdolnością do wyrażenia zgody lub niedopuszczeniem do przeprowadzenia badania
• Dodatkowe leczenie przeciwnowotworowe (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia lub leczenie hormonalne) w trakcie badanego leczenia w ramach leczenia pierwszego i trzeciego rzutu (leczenia, które są prowadzone w ramach antropozoficznego lub homeopatycznego podejścia do leczenia, np. terapia jemiołą nie stanowi kryterium wykluczenia)
• Przebyta chemioterapia raka jelita grubego z wyjątkiem leczenia uzupełniającego, zakończona co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• Toksyczność > stopnia 1, która jeszcze nie ustąpiła, przypisana wcześniejszemu leczeniu lub środkom stosowanym w leczeniu mCRC. Jednak łysienie (wszystkich stopni) i neurotoksyczność wywołana oksaliplatyną ≤ stopnia 2 są dopuszczalne.
• Udział w badaniu klinicznym lub eksperymentalnym leczeniu farmakologicznym w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w okresie 5 okresów półtrwania substancji podanych w badaniu klinicznym lub w trakcie eksperymentalnego leczenia farmakologicznego przed włączeniem do badania, w zależności od tego, który okres to najdłuższy lub równoczesny udział w innym badaniu w trakcie trwania badania
• Znana nadwrażliwość lub reakcja alergiczna na którąkolwiek z następujących substancji: 5-fluorouracyl, kwas folinowy, kapecytabina, cetuksymab, irynotekan, bewacyzumab, awelumab i substancje pokrewne i (lub) nadwrażliwość na którykolwiek ze składników preparatów wymienionych wyżej substancji, w tym znane reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne stopnia ≥ 3 wg NCI CTCAE.
• Znana nadwrażliwość na komórki jajnika chomika chińskiego (CHO) – produkty komórkowe lub inne rekombinowane ludzkie lub humanizowane przeciwciała monoklonalne
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do mózgu. W przypadku klinicznego podejrzenia przerzutów do mózgu należy wykonać tomografię komputerową lub rezonans magnetyczny czaszki, aby wykluczyć przerzuty do mózgu przed włączeniem do badania.
• Historia ostrej lub podostrej niedrożności jelit, choroby zapalnej jelit, immunologicznego zapalenia jelita grubego lub przewlekłej biegunki
• Objawowy rak otrzewnej
• Ciężkie, niegojące się rany, owrzodzenia lub złamania kości
• Pacjenci z czynnym zakażeniem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego
• Znana historia pozytywnych testów na obecność wirusa HIV lub znany zespół nabytego niedoboru odporności.
• Czynne lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (dodatni antygen powierzchniowy HBV lub RNA HCV, jeśli wynik testu przesiewowego na przeciwciała anty-HCV jest dodatni; wymagane testy serologiczne).
• Wymóg immunizacji żywą szczepionką w ramach badanego leczenia.
• Skaza krwotoczna lub znana trombofilia
• Znany niedobór DPD (specyficzne badania przesiewowe nie są wymagane)
• Znany niedobór glukuronidacji (zespół Gilberta) (specyficzne badania przesiewowe nie są wymagane)
• Historia drugiego pierwotnego nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat przed włączeniem do badania lub w trakcie udziału w badaniu, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka in situ szyjki macicy, jeśli były one leczone leczniczo.
• Znana historia nadużywania alkoholu lub narkotyków
• Jakakolwiek inna ciężka, ostra lub przewlekła współistniejąca choroba lub stan chorobowy, w tym zaburzenia psychiczne (w tym niedawne, tj. w ciągu ostatniego roku, lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze) lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leczenia lub mogą zakłócać z interpretacją wyników badania i, w ocenie badacza, uczyniłoby pacjenta nieodpowiednim do włączenia do tego badania.
• Brak lub ograniczona zdolność do czynności prawnych