FOLFIRI + Cetuximab + Avelumab RAS Vildtype CRC

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet, UICC fase IV adenocarcinom i tyktarmen eller endetarmen med metastaser (metastaserende kolorektal cancer), metastaser primært ikke-operable eller kirurgi afvist af patienten
• RAS vildtype tumorstatus (KRAS og NRAS exon 2, 3, 4) (påvist i den primære tumor eller metastase)
• Alder ≥18
• ECOG ydeevne status 0-1
• Patienter egnet til kemoterapiadministration
• Patientens skriftlige samtykkeerklæring indhentet
• Estimeret forventet levetid > 3 måneder
• Tilstedeværelse af mindst én målbar referencelæsion i henhold til RECIST 1.1-kriterierne
• Primært tumorvæv tilgængeligt, og patienten giver samtykke til opbevaring og molekylær og genetisk profilering af tumormateriale. Molekylær profilering af blodprøver udføres valgfrit.
• Kvinder i den fødedygtige alder (FCBP'er) og mænd skal acceptere at bruge yderst effektive præventionsforanstaltninger (Pearl-indeks <1) eller praktisere ægte afholdenhed fra ethvert heteroseksuelt samleje (ægte afholdenhed er acceptabelt, når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil for forsøgspersonen) i undersøgelsesbehandlingens varighed og i mindst 6 måneder efter sidste administration af undersøgelsesmedicin. En kvinde vil blive betragtet som værende i den fødedygtige alder, medmindre hun er mindst 50 år gammel og desuden har været i overgangsalderen i mindst 2 år eller er blevet kirurgisk steriliseret.

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion:

  • Leukocytter ≥ 3,0 x 109/L med neutrofiler ≥ 1,5 x 109/L
  • Trombocytter ≥ 100 x 109/L
  • Hæmoglobin ≥ 5,6 mmol/L (svarende til 9 g/dL)

• Tilstrækkelig leverfunktion:

  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
  • ALAT og ASAT ≤ 2,5 x ULN (i tilstedeværelse af levermetastaser, ALAT og ASAT ≤ 5 x ULN)
  • INR < 1,5 og aPTT < 1,5 x ULN (patienter uden antikoagulering). Terapeutisk antikoagulering er tilladt, hvis INR og aPTT har været stabile inden for det terapeutiske område i mindst 2 uger.
  • Tilstrækkelig nyrefunktion:
  • Kreatininclearance (beregnet i henhold til Cockcroft og Gault) ≥ 50 ml/min.
• Tilstrækkelig hjertefunktion: EKG og ekkokardiogram med en LVEF på ≥ 55 %
• Ingen tidligere kemoterapi for metastatisk sygdom. Patient med behov for øjeblikkelig behandling (høj tumorbelastning, symptomer) kan have modtaget én påføring af FOLFIRI før studiestart.
• Tidsinterval siden sidste administration af tidligere neoadjuverende/adjuverende kemoterapi eller radiokemoterapi af den primære tumor i kurativ behandlingsintention ≥ 6 måneder.
• Eventuelle relevante toksiciteter fra tidligere behandlinger skal være løst

Ekskluderingskriterier:

• Bevis for en RAS-mutation (KRAS eller NRAS, exoner 2, 3, 4 i tumoren (bevist i den primære tumor eller metastase) eller fravær af test for RAS-mutation
• Primært resekterbare metastaser og patientens ønsker om resektion
• ≥ Grad II hjertesvigt (NYHA klassifikation)
• Myokardieinfarkt, ballonangioplastik (PTCA) med eller uden stenting og cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde inden for de seneste 12 måneder før start af studiebehandling, ustabil angina pectoris, alvorlig hjertearytmi ifølge investigators vurdering, der kræver medicin.
• Eksisterende lungefibrose eller immunpneumonitis
• Aktiv autoimmun sygdom, der kan blive negativt påvirket af en immun check-point inhibitor. Patienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoideasygdomme, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er berettigede.
• Forudgående organtransplantation, herunder allogen stamcelletransplantation

• Nuværende brug af immunsuppressiv medicin, bortset fra følgende:

  • Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion);
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende;
  • Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
• Graviditet (fravær af graviditet, der skal konstateres ved en negativ beta-hCG-test) eller amning
• Medicinske eller psykologiske svækkelser forbundet med begrænset mulighed for at give samtykke eller ikke tillade gennemførelse af undersøgelsen
• Yderligere kræftbehandling (kemoterapi, strålebehandling, immunterapi eller hormonbehandling) under studiebehandlingen i første- og tredjelinjebehandling (behandlinger, der udføres som led i en antroposofisk eller homøopatisk behandlingstilgang, f.eks. misteltenterapi repræsenterer ikke et udelukkelseskriterium)
• Tidligere kemoterapi for kolorektal cancer med undtagelse af adjuverende behandling, afsluttet mindst 6 måneder før indtræden i undersøgelsen
• Toksicitet > Grad 1, der endnu ikke er forsvundet, tilskrevet en tidligere behandling eller foranstaltning til behandling af mCRC. Alopeci (alle grader) og oxaliplatin-induceret neurotoksicitet ≤ grad 2 er dog acceptable.
• Deltagelse i en klinisk undersøgelse eller eksperimentel lægemiddelbehandling inden for 30 dage før undersøgelsens inklusion eller inden for en periode på 5 halveringstider af stofferne administreret i en klinisk undersøgelse eller under en eksperimentel lægemiddelbehandling før inklusion i undersøgelsen, afhængigt af hvilken periode er længst eller samtidig deltagelse i en anden undersøgelse, mens du deltager i undersøgelsen
• Kendt overfølsomhed eller allergisk reaktion over for et af følgende stoffer: 5-fluorouracil, folinsyre, capecitabin, cetuximab, irinotecan, bevacizumab, avelumab og kemisk beslægtede stoffer og/eller overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i formuleringerne af de førnævnte stoffer, inkl. kendte overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer NCI CTCAE Grade ≥ 3.
• Kendt overfølsomhed over for kinesisk hamster-ovariecelle (CHO) - cellulære produkter eller andre rekombinante humane eller humaniserede monoklonale antistoffer
• Patienter med kendte hjernemetastaser. I tilfælde af klinisk mistanke om hjernemetastaser skal der udføres en kraniel CT eller MR for at udelukke hjernemetastaser før undersøgelsen inkluderes.
• Anamnese med akut eller subakut tarmokklusion, inflammatorisk tarmsygdom, immun colitis eller kronisk diarré
• Symptomatisk peritoneal carcinose
• Alvorlige, ikke-helende sår, sår eller knoglebrud
• Patienter med aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Kendt historie med test positiv for HIV eller kendt erhvervet immundefektsyndrom.
• Aktiv eller kronisk hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion (positivt HBV overfladeantigen eller HCV RNA, hvis anti-HCV antistof screening tester positiv; serologiske test er påkrævet).
• Krav til immunisering med levende vaccine under undersøgelsesbehandlingen.
• Hæmoragisk diatese eller kendt trombofili
• Kendt DPD-mangel (specifik screening ikke påkrævet)
• Kendt glukuronideringsmangel (Gilberts syndrom) (specifik screening ikke påkrævet)
• Anamnese med en anden primær malignitet inden for de seneste 5 år før inklusion i undersøgelsen eller under deltagelse i undersøgelsen, med undtagelse af et basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden eller cervikal carcinom in situ, hvis disse blev behandlet kurativt.
• Kendt historie med alkohol- eller stofmisbrug
• Enhver anden alvorlig akut eller kronisk samtidig sygdom eller medicinsk tilstand, herunder psykiatriske tilstande (herunder nylige, dvs. inden for det seneste år eller aktive selvmordstanker eller -adfærd) eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan forstyrre med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.
• Manglende eller begrænset retsevne