FOLFIRI + Cetuximab + Avelumab RAS Wildtyp-CRC

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes Adenokarzinom des Dickdarms oder Rektums im UICC-Stadium IV mit Metastasen (metastasierter kolorektaler Karzinom), Metastasen primär nicht resezierbar oder vom Patienten verweigerte Operation
• RAS-Wildtyp-Tumorstatus (KRAS- und NRAS-Exon 2, 3, 4) (Nachweis im Primärtumor oder Metastasierung)
• Alter ≥18
• ECOG-Leistungsstatus 0-1
• Patienten, die für die Verabreichung einer Chemotherapie geeignet sind
• Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten eingeholt
• Geschätzte Lebenserwartung > 3 Monate
• Vorhandensein mindestens einer messbaren Referenzläsion gemäß den RECIST 1.1-Kriterien
• Primäres Tumorgewebe verfügbar und der Patient stimmt der Lagerung und molekulargenetischen Profilerstellung des Tumormaterials zu. Optional wird ein molekulares Profiling von Blutproben durchgeführt.
• Frauen im gebärfähigen Alter (FCBPs) und Männer müssen zustimmen, hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anzuwenden (Pearl-Index <1) oder echte Abstinenz von jeglichem heterosexuellen Verkehr zu praktizieren (echte Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies im Einklang mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil von steht des Probanden) für die Dauer der Studienbehandlung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Verabreichung der Studienmedikation. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie nicht mindestens 50 Jahre alt ist und außerdem mindestens 2 Jahre in der Menopause war oder chirurgisch sterilisiert wurde.

• Ausreichende Knochenmarkfunktion:

  • Leukozyten ≥ 3,0 x 109/l mit Neutrophilen ≥ 1,5 x 109/l
  • Thrombozyten ≥ 100 x 109/l
  • Hämoglobin ≥ 5,6 mmol/L (entspricht 9 g/dL)

• Ausreichende Leberfunktion:

  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • ALAT und ASAT ≤ 2,5 x ULN (bei Vorliegen von Lebermetastasen ALAT und ASAT ≤ 5 x ULN)
  • INR < 1,5 und aPTT < 1,5 x ULN (Patienten ohne Antikoagulation). Eine therapeutische Antikoagulation ist erlaubt, wenn INR und aPTT seit mindestens 2 Wochen stabil im therapeutischen Bereich liegen.
  • Ausreichende Nierenfunktion:
  • Kreatinin-Clearance (berechnet nach Cockcroft und Gault) ≥ 50 ml/min
• Ausreichende Herzfunktion: EKG und Echokardiogramm mit einer LVEF von ≥ 55 %
• Keine vorangegangene Chemotherapie bei metastasierter Erkrankung. Patienten, die einer sofortigen Behandlung bedürfen (hohe Tumorlast, Symptome) haben möglicherweise vor Studieneintritt eine Anwendung von FOLFIRI erhalten.
• Zeitspanne seit der letzten Verabreichung einer vorangegangenen neoadjuvanten/adjuvanten Chemotherapie oder Radiochemotherapie des Primärtumors in kurativer Behandlungsabsicht ≥ 6 Monate.
• Alle relevanten Toxizitäten früherer Behandlungen müssen abgeklungen sein

Ausschlusskriterien:

• Nachweis einer RAS-Mutation (KRAS oder NRAS, Exons 2, 3, 4 im Tumor (Nachweis im Primärtumor oder Metastase) oder fehlende Testung auf RAS-Mutation
• Primär resektable Metastasen und Resektionswunsch des Patienten
• Herzinsuffizienz ≥ Grad II (NYHA-Klassifikation)
• Myokardinfarkt, Ballonangioplastie (PTCA) mit oder ohne Stenting und zerebraler Gefäßunfall/Schlaganfall innerhalb der letzten 12 Monate vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen nach Ermessen des Prüfarztes, die eine Medikation erfordern.
• Vorbestehende Lungenfibrose oder Immunpneumonitis
• Aktive Autoimmunerkrankung, die durch einen Immun-Checkpoint-Inhibitor negativ beeinflusst werden könnte. Patienten mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind geeignet.
• Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Stammzelltransplantation

• Derzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, mit Ausnahme der folgenden:

  • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion);
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent;
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
• Schwangerschaft (das Fehlen einer Schwangerschaft muss durch einen negativen Beta-hCG-Test festgestellt werden) oder Stillzeit
• Medizinische oder psychische Beeinträchtigungen verbunden mit eingeschränkter Einwilligungsfähigkeit oder Nichterlaubnis zur Durchführung der Studie
• Zusätzliche Krebsbehandlung (Chemotherapie, Bestrahlung, Immuntherapie oder Hormonbehandlung) während der Studienbehandlung in Erstlinien- und Drittlinienbehandlung (Behandlungen, die im Rahmen eines anthroposophischen oder homöopathischen Behandlungsansatzes durchgeführt werden, z. Misteltherapie stellen kein Ausschlusskriterium dar)
• Frühere Chemotherapie gegen Darmkrebs mit Ausnahme der adjuvanten Behandlung, die mindestens 6 Monate vor Eintritt in die Studie abgeschlossen wurde
• Toxizität > Grad 1, die noch nicht abgeklungen ist, zurückzuführen auf eine frühere Behandlung oder Maßnahme zur Behandlung des mCRC. Alopezie (alle Grade) und Oxaliplatin-induzierte Neurotoxizität ≤ Grad 2 sind jedoch akzeptabel.
• Teilnahme an einer klinischen Studie oder experimentellen medikamentösen Behandlung innerhalb von 30 Tagen vor Studieneinschluss oder innerhalb eines Zeitraums von 5 Halbwertszeiten der verabreichten Substanzen in einer klinischen Studie oder während einer experimentellen medikamentösen Behandlung vor Studieneinschluss, je nach Zeitraum ist die längste oder gleichzeitige Teilnahme an einer anderen Studie während der Teilnahme an der Studie
• Bekannte Überempfindlichkeit oder allergische Reaktion auf einen der folgenden Stoffe: 5-Fluorouracil, Folinsäure, Capecitabin, Cetuximab, Irinotecan, Bevacizumab, Avelumab und chemisch verwandte Stoffe und/oder Überempfindlichkeit auf einen der Bestandteile in den Formulierungen der oben genannten Stoffe, einschließlich bekannte Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper NCI CTCAE Grad ≥ 3.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters (CHO) - Zellprodukte oder andere rekombinante humane oder humanisierte monoklonale Antikörper
• Patienten mit bekannten Hirnmetastasen. Bei klinischem Verdacht auf Hirnmetastasen muss vor Studieneinschluss eine kraniale CT oder MRT zum Ausschluss von Hirnmetastasen durchgeführt werden.
• Vorgeschichte von akutem oder subakutem Darmverschluss, entzündlicher Darmerkrankung, Immunkolitis oder chronischem Durchfall
• Symptomatische Peritonealkarzinose
• Schwere, nicht heilende Wunden, Geschwüre oder Knochenbrüche
• Patienten mit aktiver Infektion, die eine systemische Therapie erfordern
• Bekannte positive HIV-Tests in der Vorgeschichte oder bekanntes erworbenes Immunschwäche-Syndrom.
• Aktive oder chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv; serologische Tests erforderlich).
• Erfordernis der Immunisierung mit Lebendimpfstoff im Rahmen der Studienbehandlung.
• Hämorrhagische Diathese oder bekannte Thrombophilie
• Bekannter DPD-Mangel (kein spezifisches Screening erforderlich)
• Bekannter Glucuronidierungsmangel (Gilbert-Syndrom) (spezifisches Screening nicht erforderlich)
• Vorgeschichte eines zweiten primären Malignoms in den letzten 5 Jahren vor Einschluss in die Studie oder während der Teilnahme an der Studie, mit Ausnahme eines Basalzell- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines Zervixkarzinoms in situ, wenn diese kurativ behandelt wurden.
• Bekannte Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch
• Alle anderen schweren akuten oder chronischen Begleiterkrankungen oder Erkrankungen, einschließlich psychiatrischer Erkrankungen (einschließlich kürzlich aufgetretener, d. h. innerhalb des letzten Jahres oder aktiver Suizidgedanken oder -verhaltensweisen) oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung der Studienbehandlung verbundene Risiko erhöhen oder beeinträchtigen können mit der Interpretation der Studienergebnisse und würde den Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen.
• Fehlende oder eingeschränkte Geschäftsfähigkeit