FOLFIRI + Cetuximab + Avélumab RAS CCR de type sauvage

Critère d'intégration:

• Confirmé histologiquement, adénocarcinome UICC de stade IV du côlon ou du rectum avec métastases (cancer colorectal métastatique), métastases principalement non résécables ou chirurgie refusée par le patient
• Statut tumoral RAS de type sauvage (KRAS et NRAS exon 2, 3, 4) (prouvé dans la tumeur primaire ou la métastase)
• Âge ≥18
• Statut de performance ECOG 0-1
• Patients aptes à l'administration de chimiothérapie
• Déclaration écrite de consentement du patient obtenue
• Espérance de vie estimée > 3 mois
• Présence d'au moins une lésion de référence mesurable selon les critères RECIST 1.1
• Tissu tumoral primaire disponible et consentement du patient au stockage et au profilage moléculaire et génétique du matériel tumoral. Le profilage moléculaire des échantillons de sang est éventuellement effectué.
• Les femmes en âge de procréer (FCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser des mesures contraceptives très efficaces (indice de Pearl <1) ou pratiquer une véritable abstinence de tout rapport hétérosexuel (la véritable abstinence est acceptable lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel de le sujet) pendant la durée du traitement à l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière administration du médicament à l'étude. Une femme sera considérée comme étant en âge de procréer à moins qu'elle n'ait au moins 50 ans et qu'elle soit ménopausée depuis au moins 2 ans ou qu'elle ait été stérilisée chirurgicalement.

• Fonction adéquate de la moelle osseuse :

  • Leucocytes ≥ 3,0 x 109/L avec neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L
  • Thrombocytes ≥ 100 x 109/L
  • Hémoglobine ≥ 5,6 mmol/L (équivalent à 9 g/dL)

• Fonction hépatique adéquate :

  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
  • ALAT et ASAT ≤ 2,5 x LSN (en présence de métastases hépatiques, ALAT et ASAT ≤ 5 x LSN)
  • INR < 1,5 et aPTT < 1,5 x LSN (patients sans anticoagulation). L'anticoagulation thérapeutique est autorisée si l'INR et l'aPTT sont restés stables dans l'intervalle thérapeutique pendant au moins 2 semaines.
  • Fonction rénale adéquate :
  • Clairance de la créatinine (calculée selon Cockcroft et Gault) ≥ 50 mL/min
• Fonction cardiaque adéquate : ECG et échocardiogramme avec une FEVG ≥ 55 %
• Aucune chimiothérapie antérieure pour la maladie métastatique. Les patients ayant besoin d'un traitement immédiat (charge tumorale élevée, symptômes) peuvent avoir reçu une application de FOLFIRI avant l'entrée dans l'étude.
• Intervalle de temps depuis la dernière administration de toute chimiothérapie ou radiochimiothérapie néoadjuvante/adjuvante antérieure de la tumeur primitive en intention de traitement curatif ≥ 6 mois.
• Toutes les toxicités pertinentes des traitements antérieurs doivent avoir disparu

Critère d'exclusion:

• Preuve d'une mutation RAS (KRAS ou NRAS, exons 2, 3, 4 dans la tumeur (prouvée dans la tumeur primaire ou la métastase) ou absence de test de mutation RAS
• Métastases principalement résécables et le patient souhaite une résection
• ≥ Insuffisance cardiaque de grade II (classification NYHA)
• Infarctus du myocarde, angioplastie par ballonnet (ACTP) avec ou sans pose de stent et accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral au cours des 12 derniers mois avant le début du traitement de l'étude, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque grave selon le jugement de l'investigateur nécessitant des médicaments.
• Fibrose pulmonaire préexistante ou pneumonite immunitaire
• Maladie auto-immune active qui pourrait être affectée négativement par un inhibiteur du point de contrôle immunitaire. Les patients atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis ou de maladies hypo ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
• Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches

• Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, à l'exception des suivants :

  • Stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire) ;
  • Corticoïdes systémiques à doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ;
  • Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
• Grossesse (absence de grossesse à constater par un test bêta hCG négatif) ou allaitement
• Déficiences médicales ou psychologiques associées à une capacité restreinte à donner son consentement ou à ne pas permettre la conduite de l'étude
• Traitement anticancéreux complémentaire (chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie ou traitement hormonal) pendant le traitement de l'étude en traitement de première et troisième ligne (traitements menés dans le cadre d'une approche thérapeutique anthroposophique ou homéopathique, par ex. traitement par le gui ne représentent pas un critère d'exclusion)
• Chimiothérapie antérieure pour le cancer colorectal à l'exception du traitement adjuvant, complétée au moins 6 mois avant d'entrer dans l'étude
• Toxicité > Grade 1 non encore résolutive, attribuée à un traitement antérieur ou à une mesure de traitement du mCRC. Cependant, l'alopécie (tous grades) et la neurotoxicité induite par l'oxaliplatine ≤ Grade 2 sont acceptables.
• Participation à une étude clinique ou à un traitement médicamenteux expérimental dans les 30 jours précédant l'inclusion dans l'étude ou dans une période de 5 demi-vies des substances administrées dans une étude clinique ou au cours d'un traitement médicamenteux expérimental avant l'inclusion dans l'étude, selon la période est la participation la plus longue ou simultanée à une autre étude tout en prenant part à l'étude
• Hypersensibilité connue ou réaction allergique à l'une des substances suivantes : 5-fluorouracile, acide folinique, capécitabine, cetuximab, irinotécan, bevacizumab, avélumab et substances chimiquement apparentées et/ou hypersensibilité à l'un des composants des formulations des substances susmentionnées, y compris réactions d'hypersensibilité connues aux anticorps monoclonaux NCI CTCAE Grade ≥ 3.
• Hypersensibilité connue aux cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) - produits cellulaires ou autres anticorps monoclonaux humains ou humanisés recombinants
• Patients présentant des métastases cérébrales connues. En cas de suspicion clinique de métastases cérébrales, un scanner crânien ou une IRM doit être réalisé pour exclure une métastase cérébrale avant l'inclusion dans l'étude.
• Antécédents d'occlusion intestinale aiguë ou subaiguë, de maladie intestinale inflammatoire, de colite immunitaire ou de diarrhée chronique
• Carcinose péritonéale symptomatique
• Plaies, ulcères ou fractures osseuses graves qui ne cicatrisent pas
• Patients présentant une infection active nécessitant un traitement systémique
• Antécédents connus de test positif pour le VIH ou syndrome d'immunodéficience acquise connu.
• Infection active ou chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (antigène de surface du VHB positif ou ARN du VHC si test de dépistage des anticorps anti-VHC positif ; tests sérologiques requis).
• Exigence d'immunisation avec un vaccin vivant dans le cadre du traitement à l'étude.
• Diathèse hémorragique ou thrombophilie connue
• Déficit connu en DPD (dépistage spécifique non requis)
• Déficit connu en glucuronidation (syndrome de Gilbert) (dépistage spécifique non requis)
• Antécédents d'une deuxième tumeur maligne primitive au cours des 5 dernières années avant l'inclusion dans l'étude ou pendant la participation à l'étude, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou d'un carcinome cervical in situ, s'ils ont été traités de manière curative.
• Antécédents connus d'abus d'alcool ou de drogues
• Toute autre maladie ou affection médicale concomitante aiguë ou chronique grave, y compris des affections psychiatriques (y compris récentes, c'est-à-dire au cours de la dernière année ou des idées ou comportements suicidaires actifs) ou des anomalies de laboratoire qui peuvent augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement à l'étude ou qui peuvent interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour participer à cette étude.
• Capacité juridique absente ou restreinte