FOLFIRI + Cetuximabe + Avelumabe RAS CCR tipo selvagem

Critério de inclusão:

• Histologicamente confirmado, UICC estágio IV adenocarcinoma do cólon ou reto com metástases (câncer colorretal metastático), metástases principalmente não ressecáveis ​​ou cirurgia recusada pelo paciente
• Status de tumor de tipo selvagem RAS (KRAS e NRAS exon 2, 3, 4) (comprovado no tumor primário ou metástase)
• Idade ≥18
• Status de desempenho ECOG 0-1
• Pacientes adequados para administração de quimioterapia
• Declaração de consentimento por escrito do paciente obtida
• Expectativa de vida estimada > 3 meses
• Presença de pelo menos uma lesão de referência mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1
• Tecido tumoral primário disponível e consentimento do paciente para armazenamento e perfil molecular e genético do material tumoral. O perfil molecular de amostras de sangue é opcionalmente realizado.
• Mulheres com potencial para engravidar (FCBPs) e homens devem concordar em usar medidas contraceptivas altamente eficazes (Índice de Pearl <1) ou praticar abstinência verdadeira de qualquer relação heterossexual (abstinência verdadeira é aceitável quando está de acordo com o estilo de vida preferido e usual de o sujeito) durante o tratamento do estudo e por pelo menos 6 meses após a última administração da medicação do estudo. Uma mulher será considerada em idade fértil a menos que tenha pelo menos 50 anos de idade e, além disso, tenha passado pela menopausa por pelo menos 2 anos ou tenha sido esterilizada cirurgicamente.

• Função adequada da medula óssea:

  • Leucócitos ≥ 3,0 x 109/L com neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
  • Trombócitos ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/L (equivalente a 9 g/dL)

• Função hepática adequada:

  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal (ULN)
  • ALAT e ASAT ≤ 2,5 x LSN (na presença de metástases hepáticas, ALAT e ASAT ≤ 5 x LSN)
  • INR < 1,5 e aPTT < 1,5 x LSN (pacientes sem anticoagulação). A anticoagulação terapêutica é permitida se INR e aPTT permanecerem estáveis ​​dentro da faixa terapêutica por pelo menos 2 semanas.
  • Função renal adequada:
  • Depuração de creatinina (calculada de acordo com Cockcroft e Gault) ≥ 50 mL/min
• Função cardíaca adequada: ECG e ecocardiograma com FEVE ≥ 55%
• Sem quimioterapia anterior para doença metastática. O paciente com necessidade de tratamento imediato (alta carga tumoral, sintomas) pode ter recebido uma aplicação de FOLFIRI antes da entrada no estudo.
• Intervalo de tempo desde a última administração de qualquer quimioterapia neoadjuvante/adjuvante anterior ou radioquimioterapia do tumor primário em intenção de tratamento curativo ≥ 6 meses.
• Quaisquer toxicidades relevantes de tratamentos anteriores devem ter sido resolvidas

Critério de exclusão:

• Prova de uma mutação RAS (KRAS ou NRAS, exons 2, 3, 4 no tumor (comprovada no tumor primário ou metástase) ou ausência de teste para mutação RAS
• Principalmente metástases ressecáveis ​​e o paciente deseja ressecção
• ≥ Insuficiência cardíaca de grau II (classificação da NYHA)
• Infarto do miocárdio, angioplastia com balão (PTCA) com ou sem stent e acidente vascular cerebral/derrame cerebral nos últimos 12 meses antes do início do tratamento do estudo, angina pectoris instável, arritmia cardíaca grave de acordo com o julgamento do investigador exigindo medicação.
• Fibrose pulmonar pré-existente ou pneumonite imune
• Doença autoimune ativa que pode ser afetada negativamente por um inibidor do ponto de controle imunológico. Pacientes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
• Transplante de órgão anterior, incluindo transplante alogênico de células-tronco

• Uso atual de medicação imunossupressora, exceto para o seguinte:

  • Esteroides tópicos intranasais, inalatórios ou injeção local de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular);
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente;
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
• Gravidez (ausência de gravidez a ser verificada por um teste de beta hCG negativo) ou amamentação
• Deficiências médicas ou psicológicas associadas à capacidade restrita de dar consentimento ou não permitir a condução do estudo
• Tratamento de câncer adicional (quimioterapia, radiação, imunoterapia ou tratamento hormonal) durante o tratamento do estudo em tratamento de primeira e terceira linha (tratamentos que são conduzidos como parte de uma abordagem de tratamento antroposófico ou homeopático, por exemplo terapia de visco não representam um critério de exclusão)
• Quimioterapia anterior para câncer colorretal, com exceção de tratamento adjuvante, concluída pelo menos 6 meses antes de entrar no estudo
• Toxicidade > Grau 1 ainda não resolvida, atribuída a um tratamento anterior ou medida para tratamento do mCRC. No entanto, alopecia (todos os graus) e neurotoxicidade induzida por oxaliplatina ≤ Grau 2 são aceitáveis.
• Participação em um estudo clínico ou tratamento medicamentoso experimental nos 30 dias anteriores à inclusão no estudo ou em um período de 5 meias-vidas das substâncias administradas em um estudo clínico ou durante um tratamento medicamentoso experimental antes da inclusão no estudo, dependendo de qual período é a participação mais longa ou simultânea em outro estudo enquanto participa do estudo
• Hipersensibilidade conhecida ou reação alérgica a qualquer uma das seguintes substâncias: 5-fluorouracil, ácido folínico, capecitabina, cetuximab, irinotecan, bevacizumab, avelumab e substâncias quimicamente relacionadas e/ou hipersensibilidade a qualquer um dos componentes das formulações das substâncias acima mencionadas, incluindo reações de hipersensibilidade conhecidas a anticorpos monoclonais NCI CTCAE Grau ≥ 3.
• Hipersensibilidade conhecida a células de ovário de hamster chinês (CHO) - produtos celulares ou outros anticorpos monoclonais humanos ou humanizados recombinantes
• Pacientes com metástases cerebrais conhecidas. Em caso de suspeita clínica de metástase cerebral, uma TC ou RM craniana deve ser realizada para descartar a metástase cerebral antes da inclusão no estudo.
• História de oclusão intestinal aguda ou subaguda, doença inflamatória intestinal, colite imune ou diarreia crônica
• Carcinose peritoneal sintomática
• Feridas graves que não cicatrizam, úlceras ou fraturas ósseas
• Pacientes com infecção ativa que requerem terapia sistêmica
• História conhecida de teste positivo para HIV ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida.
• Infecção ativa ou crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) ou pelo vírus da hepatite C (HCV) (antígeno de superfície do HBV ou RNA do HCV positivo se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo; testes sorológicos necessários).
• Requisito para imunização com vacina viva sob o tratamento do estudo.
• Diátese hemorrágica ou trombofilia conhecida
• Deficiência de DPD conhecida (triagem específica não necessária)
• Deficiência de glicuronidação conhecida (síndrome de Gilbert) (triagem específica não necessária)
• História de uma segunda malignidade primária durante os últimos 5 anos antes da inclusão no estudo ou durante a participação no estudo, com exceção de um carcinoma basocelular ou escamoso da pele ou carcinoma cervical in situ, se estes foram tratados curativamente.
• História conhecida de abuso de álcool ou drogas
• Qualquer outra doença grave aguda ou crônica concomitante ou condição médica, incluindo condições psiquiátricas (incluindo recente, ou seja, no último ano ou ideação ou comportamento suicida ativo) ou anormalidades laboratoriais que possam aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do tratamento do estudo ou que possam interferir com a interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo.
• Capacidade legal ausente ou restrita