FOLFIRI + Cetuximab + Avelumab RAS CRC di tipo selvaggio

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma del colon o del retto in stadio IV UICC confermato istologicamente con metastasi (cancro colorettale metastatico), metastasi principalmente non resecabili o intervento chirurgico rifiutato dal paziente
• Stato tumorale RAS wild-type (KRAS e NRAS esone 2, 3, 4) (dimostrato nel tumore primario o nella metastasi)
• Età ≥18
• Stato delle prestazioni ECOG 0-1
• Pazienti idonei alla somministrazione di chemioterapia
• Dichiarazione di consenso scritta del paziente ottenuta
• Aspettativa di vita stimata > 3 mesi
• Presenza di almeno una lesione di riferimento misurabile secondo i criteri RECIST 1.1
• Tessuto tumorale primario disponibile e il paziente acconsente alla conservazione e alla profilazione molecolare e genetica del materiale tumorale. Opzionalmente viene eseguita la profilazione molecolare dei campioni di sangue.
• Le donne in età fertile (FCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare misure contraccettive altamente efficaci (indice di Pearl <1) o praticare una vera astinenza da qualsiasi rapporto eterosessuale (la vera astinenza è accettabile quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale di soggetto) per la durata del trattamento in studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. Una donna sarà considerata in età fertile a meno che non abbia almeno 50 anni e inoltre sia in menopausa da almeno 2 anni o sia stata sterilizzata chirurgicamente.

• Adeguata funzionalità del midollo osseo:

  • Leucociti ≥ 3,0 x 109/L con neutrofili ≥ 1,5 x 109/L
  • Trombociti ≥ 100 x 109/L
  • Emoglobina ≥ 5,6 mmol/L (equivalente a 9 g/dL)

• Funzionalità epatica adeguata:

  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
  • ALT e ASAT ≤ 2,5 x ULN (in presenza di metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 x ULN)
  • INR < 1,5 e aPTT < 1,5 x ULN (pazienti senza terapia anticoagulante). L'anticoagulazione terapeutica è consentita se INR e aPTT sono rimasti stabili entro il range terapeutico per almeno 2 settimane.
  • Funzionalità renale adeguata:
  • Clearance della creatinina (calcolato secondo Cockcroft e Gault) ≥ 50 ml/min
• Funzionalità cardiaca adeguata: ECG ed ecocardiogramma con LVEF ≥ 55%
• Nessuna precedente chemioterapia per malattia metastatica. Pazienti con necessità di trattamento immediato (carico tumorale elevato, sintomi) possono aver ricevuto un'applicazione di FOLFIRI prima dell'ingresso nello studio.
• Intervallo di tempo dall'ultima somministrazione di qualsiasi precedente chemioterapia neoadiuvante/adiuvante o radiochemioterapia del tumore primitivo con intenzione di trattamento curativo ≥ 6 mesi.
• Eventuali tossicità rilevanti dei trattamenti precedenti devono essersi risolte

Criteri di esclusione:

• Prova di una mutazione RAS (KRAS o NRAS, esoni 2, 3, 4 nel tumore (dimostrata nel tumore primario o nella metastasi) o assenza di test per la mutazione RAS
• Principalmente metastasi resecabili e il paziente desidera la resezione
• ≥ Insufficienza cardiaca di grado II (classificazione NYHA)
• Infarto del miocardio, angioplastica con palloncino (PTCA) con o senza stent e ictus/incidente vascolare cerebrale negli ultimi 12 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, angina pectoris instabile, grave aritmia cardiaca secondo il giudizio dello sperimentatore che richiede farmaci.
• Fibrosi polmonare preesistente o polmonite immunitaria
• Malattia autoimmune attiva che potrebbe essere influenzata negativamente da un inibitore del checkpoint immunitario. Sono ammissibili i pazienti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono trattamento immunosoppressivo.
• Precedente trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico di cellule staminali

• Uso corrente di farmaci immunosoppressori, ad eccezione di quanto segue:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare);
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente;
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
• Gravidanza (assenza di gravidanza da accertare con beta hCG negativo) o allattamento
• Menomazioni mediche o psicologiche associate alla capacità limitata di dare il consenso o al non consentire la conduzione dello studio
• Trattamento aggiuntivo del cancro (chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o trattamento ormonale) durante il trattamento in studio nel trattamento di prima e terza linea (trattamenti condotti nell'ambito di un approccio terapeutico antroposofico o omeopatico, ad es. terapia con vischio non rappresentano un criterio di esclusione)
• Precedente chemioterapia per il cancro del colon-retto ad eccezione del trattamento adiuvante, completata almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio
• Tossicità > Grado 1 che non si è ancora risolto, attribuito a un precedente trattamento o misura per il trattamento dell'mCRC. Tuttavia, l'alopecia (tutti i gradi) e la neurotossicità indotta da oxaliplatino ≤ Grado 2 sono accettabili.
• Partecipazione a uno studio clinico o trattamento farmacologico sperimentale entro 30 giorni prima dell'inclusione nello studio o entro un periodo di 5 emivite delle sostanze somministrate in uno studio clinico o durante un trattamento farmacologico sperimentale prima dell'inclusione nello studio, a seconda di quale periodo è la partecipazione più lunga o simultanea a un altro studio durante la partecipazione allo studio
• Ipersensibilità nota o reazione allergica a una qualsiasi delle seguenti sostanze: 5-fluorouracile, acido folinico, capecitabina, cetuximab, irinotecan, bevacizumab, avelumab e sostanze chimicamente correlate e/o ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti nelle formulazioni delle suddette sostanze, incluso reazioni di ipersensibilità note agli anticorpi monoclonali Grado NCI CTCAE ≥ 3.
• Ipersensibilità nota a cellule ovariche di criceto cinese (CHO) - prodotti cellulari o altri anticorpi monoclonali umani o umanizzati ricombinanti
• Pazienti con metastasi cerebrali note. In caso di sospetto clinico di metastasi cerebrali, deve essere eseguita una TC craniale o una risonanza magnetica per escludere metastasi cerebrali prima dell'inclusione nello studio.
• Storia di occlusione intestinale acuta o subacuta, malattia infiammatoria intestinale, colite immunitaria o diarrea cronica
• Carcinosi peritoneale sintomatica
• Ferite gravi, che non guariscono, ulcere o fratture ossee
• Pazienti con infezione attiva che richiedono una terapia sistemica
• Storia nota di positività al test per l'HIV o sindrome da immunodeficienza acquisita nota.
• Infezione attiva o cronica da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) (antigene di superficie dell'HBV positivo o RNA dell'HCV se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo; test sierologici richiesti).
• Requisito per l'immunizzazione con vaccino vivo nell'ambito del trattamento in studio.
• Diatesi emorragica o trombofilia nota
• Carenza nota di DPD (screening specifico non richiesto)
• Carenza nota di glucuronidazione (sindrome di Gilbert) (screening specifico non richiesto)
• Storia di un secondo tumore maligno primario negli ultimi 5 anni prima dell'inclusione nello studio o durante la partecipazione allo studio, ad eccezione di un carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle o carcinoma cervicale in situ, se questi sono stati trattati in modo curativo.
• Storia nota di abuso di alcol o droghe
• Qualsiasi altra grave malattia acuta o cronica concomitante o condizione medica, incluse condizioni psichiatriche (comprese recenti, cioè nell'ultimo anno o idee o comportamenti suicidari attivi) o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento in studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso in questo studio.
• Capacità giuridica assente o limitata