FOLFIRI + Cetuximab + Avelumab RAS Villtype CRC

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet, UICC stadium IV adenokarsinom i tykktarmen eller endetarmen med metastaser (metastaserende tykktarmskreft), metastaser primært ikke-opererbare eller kirurgi nektet av pasienten
• RAS villtype tumorstatus (KRAS og NRAS ekson 2, 3, 4) (påvist i primærtumor eller metastase)
• Alder ≥18
• ECOG ytelsesstatus 0-1
• Pasienter egnet for kjemoterapiadministrasjon
• Pasientens skriftlige samtykkeerklæring innhentet
• Estimert forventet levealder > 3 måneder
• Tilstedeværelse av minst én målbar referanselesjon i henhold til RECIST 1.1-kriteriene
• Primært tumorvev tilgjengelig og pasienten samtykker til lagring og molekylær og genetisk profilering av tumormateriale. Molekylær profilering av blodprøver utføres valgfritt.
• Kvinner i fertil alder (FCBP) og menn må godta å bruke svært effektive prevensjonstiltak (Pearl-indeks <1) eller praktisere ekte avholdenhet fra ethvert heteroseksuelt samleie (ekte avholdenhet er akseptabelt når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til forsøkspersonen) i løpet av studiebehandlingen og i minst 6 måneder etter siste administrering av studiemedisin. En kvinne vil bli ansett for å være i fertil alder med mindre hun er minst 50 år gammel og dessuten har gått gjennom overgangsalder i minst 2 år eller er kirurgisk sterilisert.

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon:

  • Leukocytter ≥ 3,0 x 109/L med nøytrofiler ≥ 1,5 x 109/L
  • Trombocytter ≥ 100 x 109/L
  • Hemoglobin ≥ 5,6 mmol/L (tilsvarer 9 g/dL)

• Tilstrekkelig leverfunksjon:

  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN)
  • ALAT og ASAT ≤ 2,5 x ULN (i nærvær av levermetastaser, ALAT og ASAT ≤ 5 x ULN)
  • INR < 1,5 og aPTT < 1,5 x ULN (pasienter uten antikoagulasjon). Terapeutisk antikoagulasjon er tillatt dersom INR og aPTT har holdt seg stabile innenfor det terapeutiske området i minst 2 uker.
  • Tilstrekkelig nyrefunksjon:
  • Kreatininclearance (beregnet i henhold til Cockcroft og Gault) ≥ 50 ml/min.
• Tilstrekkelig hjertefunksjon: EKG og ekkokardiogram med en LVEF på ≥ 55 %
• Ingen tidligere kjemoterapi for metastatisk sykdom. Pasienter med behov for umiddelbar behandling (høy tumorbelastning, symptomer) kan ha mottatt én påføring av FOLFIRI før studiestart.
• Tidsintervall siden siste administrering av tidligere neoadjuvant/adjuvant kjemoterapi eller radiokjemoterapi av primærtumoren i kurativ behandlingsintensjon ≥ 6 måneder.
• Eventuelle relevante toksisiteter fra tidligere behandlinger må være forsvunnet

Ekskluderingskriterier:

• Bevis på en RAS-mutasjon (KRAS eller NRAS, ekson 2, 3, 4 i svulsten (påvist i primærtumor eller metastase) eller fravær av testing for RAS-mutasjon
• Primært resekterbare metastaser og pasientens ønsker om reseksjon
• ≥ Hjertesvikt grad II (NYHA-klassifisering)
• Hjerteinfarkt, ballongangioplastikk (PTCA) med eller uten stenting og cerebral vaskulær ulykke/slag i løpet av de siste 12 månedene før start av studiebehandling, ustabil angina pectoris, alvorlig hjertearytmi i henhold til etterforskerens vurdering som krever medisinering.
• Eksisterende lungefibrose eller immunpneumonitt
• Aktiv autoimmun sykdom som kan påvirkes negativt av en immunkontrollpunkthemmer. Pasienter med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasykdommer som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert.
• Tidligere organtransplantasjon, inkludert allogen stamcelletransplantasjon

• Nåværende bruk av immundempende medisiner, bortsett fra følgende:

  • Intranasale, inhalerte, topiske steroider eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon);
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende;
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).
• Graviditet (fravær av graviditet som skal fastslås ved en negativ beta hCG-test) eller amming
• Medisinske eller psykologiske svekkelser forbundet med begrenset evne til å gi samtykke eller ikke tillate gjennomføring av studien
• Ytterligere kreftbehandling (kjemoterapi, stråling, immunterapi eller hormonbehandling) under studiebehandlingen i førstelinje- og tredjelinjebehandling (behandlinger som gjennomføres som del av en antroposofisk eller homøopatisk behandlingstilnærming, f.eks. mistelteinterapi representerer ikke et eksklusjonskriterium)
• Tidligere kjemoterapi for tykktarmskreft med unntak av adjuvant behandling, fullført minst 6 måneder før inn i studien
• Toksisitet > Grad 1 som ennå ikke er forsvunnet, tilskrevet en tidligere behandling eller tiltak for behandling av mCRC. Imidlertid er alopecia (alle grader) og oksaliplatinindusert nevrotoksisitet ≤ grad 2 akseptable.
• Deltakelse i en klinisk studie eller eksperimentell legemiddelbehandling innen 30 dager før studieinkludering eller innen en periode på 5 halveringstider for stoffene administrert i en klinisk studie eller under en eksperimentell medikamentell behandling før inkludering i studien, avhengig av hvilken periode er lengst eller samtidig deltakelse i en annen studie mens du deltar i studien
• Kjent overfølsomhet eller allergisk reaksjon på noen av følgende stoffer: 5-fluorouracil, folinsyre, capecitabin, cetuximab, irinotecan, bevacizumab, avelumab og kjemisk relaterte stoffer og/eller overfølsomhet overfor noen av komponentene i formuleringene av de nevnte stoffene, inkludert kjente overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer NCI CTCAE Grade ≥ 3.
• Kjent overfølsomhet overfor kinesisk hamster ovariecelle (CHO) - cellulære produkter eller andre rekombinante humane eller humaniserte monoklonale antistoffer
• Pasienter med kjente hjernemetastaser. Ved klinisk mistanke om hjernemetastaser må en kranial CT eller MR utføres for å utelukke hjernemetastaser før studien inkluderes.
• Anamnese med akutt eller subakutt intestinal okklusjon, inflammatorisk tarmsykdom, immun kolitt eller kronisk diaré
• Symptomatisk peritoneal karsinose
• Alvorlige, ikke-helende sår, sår eller benbrudd
• Pasienter med aktiv infeksjon som krever systemisk terapi
• Kjent historie med å ha testet positivt for HIV eller kjent ervervet immunsviktsyndrom.
• Aktiv eller kronisk hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon (positivt HBV-overflateantigen eller HCV RNA hvis anti-HCV-antistoffscreening tester positivt; serologiske tester kreves).
• Krav om immunisering med levende vaksine under studiebehandlingen.
• Hemoragisk diatese eller kjent trombofili
• Kjent DPD-mangel (spesifikk screening ikke nødvendig)
• Kjent glukuronideringsmangel (Gilberts syndrom) (spesifikk screening er ikke nødvendig)
• Anamnese med en andre primær malignitet i løpet av de siste 5 årene før inkludering i studien eller under deltakelse i studien, med unntak av et basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden eller cervical carcinoma in situ, hvis disse ble behandlet kurativt.
• Kjent historie med alkohol- eller narkotikamisbruk
• Enhver annen alvorlig akutt eller kronisk samtidig sykdom eller medisinsk tilstand, inkludert psykiatriske tilstander (inkludert nylige, dvs. i løpet av det siste året eller aktive selvmordstanker eller -adferd) eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre med tolkningen av studieresultatene og, etter utforskerens vurdering, ville gjøre pasienten uegnet for å delta i denne studien.
• Fraværende eller begrenset rettslig handleevne