CYNK-001 IV a IC v kombinaci s IL2 v chirurgických způsobilých rekurentních GBM s IDH-1 divokého typu (CYNK001GBM02)

Kritéria pro zařazení:

1. Být v den podpisu informovaného souhlasu starší 18 let.
2. Měli historicky nebo aktuálně histologicky potvrzený izocitrátdehydrogenáza 1 (IDH1) glioblastom divokého typu a varianty, jak je definováno Světovou zdravotnickou organizací
3. Pacient musí mít T1 váženou 3D MRI s vylepšením gadolinia během 14 dnů před lymfodeplecí v den -5
4. Pacient musí porozumět a dobrovolně podepsat ICF před provedením jakýchkoli hodnocení/postupů souvisejících se studií.
5. Radiologicky potvrzený recidivující glioblastom při první nebo druhé recidivě má ​​měřitelné onemocnění zvyšující kontrast s dvourozměrným průměrem větším nebo rovným 10 mm x 10 mm podle RANO a je způsobilý podstoupit resekci nádoru.
6. Pacienti musí být kandidáty na podstoupení neemergentní chirurgické resekce primární cílové léze.

7. Multifokální GBM je ve studii přípustná, pokud existuje souvislá hyperintenzita T2FLAIR mezi zesilujícími lézemi na sekvencích T1 postgadolinium a pokud je podle názoru PI chirurgická resekce multifokálního onemocnění dosažitelná.

   • POZNÁMKA: Multicentrické onemocnění s neprokázanou komorovou komunikací v době screeningu je vyloučeno.

8. Pacient musí být buď na žádných steroidech, nebo na stabilní dávce dexametazonu nebo ekvivalentu ne vyšší než 2 mg denně po dobu nejméně 5 dnů před lymfodeplecí.
9. Karnofského výkonnostní stav (KPS) ≥ 60
10. Mít vymývací období pro předchozí terapie definované jako pět poločasů nebo (4 týdny) před podáním lymfodeplece, podle toho, co je kratší

11. Při screeningu prokažte adekvátní orgánovou funkci laboratorními hodnotami takto:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
    • Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9/l (pacient musí mít minimálně 70 x10^9/l, aby mohl podstoupit resekci)
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dl nebo ≥ 5,6 mmol/l
    • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) <2,5 horní hranice normálu (ULN)
    • Vypočtená clearance kreatininu ≥ 45,0 ml/minutu odhadnutá podle Cockcroft-Gaultova vzorce
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, pokud není způsoben Gilbertovým syndromem
    • Celkový albumin ≥ 3,0 g/dl (30 g/l)
    • Protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
    • aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.
    • Adekvátní koagulační funkce definovaná jako INR ≤ 1,5 x ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu s PT nebo PTT/PTT není v terapeutickém rozmezí.

12. Pacientky musí souhlasit s použitím vysoce účinné metody antikoncepce, pokud existuje prokreativní potenciál od začátku studie do jednoho roku po dokončení lymfodeplece u žen a 4 měsíců po dokončení lymfodeplece u mužů.

    • Potenciál ženy v plodném věku (FCBP) je definován jako: 1) v určitém okamžiku dosáhla menarche, 2) neprodělala hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii nebo 3) nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje možnost otěhotnění ) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 24 po sobě jdoucích měsících).

Kritéria vyloučení:

Kritéria vyloučení:

1. Posun střední čáry větší než 0,5 cm nebo čekající herniace.
2. Pacienti, kteří byli dříve léčeni bevacizumabem. Použití bevacizumabu k léčbě edému nebo radiační nekrózy může být povoleno s předchozím souhlasem lékaře
3. Předpokládaný rozsah resekce objemovou analýzou je menší než 70 %
4. Pacienti s více než dvěma recidivami GBM jsou vyloučeni
5. Pacienti s jakýmikoli kontraindikacemi k MRI
6. Léčba jinými zkoumanými látkami, inhibitory kontrolních bodů a předchozí imunoterapie, jako je vakcinační terapie, vakcína proti dendritickým buňkám během 4 týdnů před lymfodeplecí.
7. Předchozí radiační terapie do 12 týdnů od screeningu MRI, pokud není jednoznačné histologické potvrzení progrese nádoru.

8. Pacienti se známým onemocněním v zadní jámě, gliomatózní meningitidou, extrakraniálním onemocněním nebo multicentricky se zvyšujícím onemocněním. Multicentrické onemocnění je definováno jako diskrétní místa onemocnění zvyšujícího kontrast bez souvislé abnormality T2/FLAIR.

   • POZNÁMKA: Mohou být zahrnuty satelitní léze, které jsou spojeny se souvislou oblastí abnormality T2/FLAIR jako hlavní léze (léze).

9. Pacienti se současným užíváním polí pro léčbu nádorů (TTF) nebo laserovou intersticiální termální terapií (LITT) jsou vyloučeni. Před podepsáním ICF je povoleno předchozí použití TTF nebo LITT
10. Pacienti se současnými karmustinovými oplatkami. (Pacienti, kteří souhlasí s odstraněním plátků Carmustin v době resekce nádoru během studie, jsou ve studii povoleni)

11. Patenty, kteří dostávají systémovou léčbu steroidy > 2 mg dexamethasonu nebo ekvivalentní celkovou dávku denně nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby do 5 dnů po lymfodepleci.

    • Pacienti, kteří vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeni. Pacienti vyžadující fyziologické dávky steroidů (tj. adrenální insuficience nebo hypopituitarismus), aby nepřekročily ekvivalent dexamethasonu 2 mg, nebudou ze studie vyloučeni.

12. Pacienti s anamnézou anafylaxe, angioedému, intersticiální pneumonitidy nebo syndromu akutní respirační tísně
13. Aktivní autoimunitní onemocnění jiné než kontrolované onemocnění pojivové tkáně nebo osoby, které nejsou na aktivní léčbě.
14. Jakákoli jiná orgánová dysfunkce (CTCAE verze 5.0 stupeň 3 nebo vyšší), která bude interferovat s podáváním režimu lymfodeplece, rhIL-2, CYNK-001 nebo chirurgickou resekcí, jak je uvedeno.
15. Známá přecitlivělost na cyklofosfamid, fludarabin, Mesna nebo rhIL-2.

16. Máte aktivní nebo klinicky významné onemocnění srdce, včetně:

    • Anamnéza nebo přítomnost závažných nekontrolovaných srdečních arytmií.
    • Klinicky významná klidová bradykardie.
    • Ejekční frakce levé komory (LVEF) podle echokardiogramu (ECHO) < 50 % nebo skenování s vícenásobnou hradlovou akvizicí (MUGA) < 45 %.
    • Cokoli z následujícího během 6 měsíců před zahájením studijní léčby: infarkt myokardu (MI), těžká/nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (CHF), tranzitorní ischemická ataka (TIA).

17. Pacienti s SaO2 ≤ 92 % ve vzduchu v místnosti.

    • Plicní funkční testy lze provádět během screeningu u pacientů se SaO2 ≤ 92 % na vzduchu v místnosti a na základě klinického úsudku ošetřujícího lékaře u pacientů s FEV1 ≥ 50 % předpokládané hodnoty a DLCO (korigovaného) ≥ 40 % předpokládané hodnoty může být zapsáno.

18. Má jakoukoli formu primární imunodeficience, jako je závažná kombinovaná imunodeficience nebo syndrom získané imunodeficience (AIDS).

    • Pacienti s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze musí mít nedetekovatelnou HIV ribonukleovou kyselinu (RNA).

19. Známá aktivní infekce hepatitidou B, hepatitidou C nebo jinými virovými infekcemi vyžadujícími systémovou léčbu.
20. Má prodloužení QTc na > 450 milisekund (ms) u mužů a > 470 ms u žen.
21. Je těhotná nebo kojí.
22. Obdrželi živou vakcínu během 30 dnů před lymfodeplecí (den -5).
23. Jakékoli jiné klinicky významné onemocnění nebo stav, který podle názoru hlavního zkoušejícího může narušovat dodržování protokolu nebo schopnost pacienta poskytnout informovaný souhlas.