CYNK-001 IV e IC en combinación con IL2 en GBM recurrente elegible para cirugía con IDH-1 de tipo salvaje (CYNK001GBM02)

Criterios de inclusión:

1. Ser mayor de 18 años el día de la firma del consentimiento informado.
2. Han tenido glioblastoma de tipo salvaje de isocitrato deshidrogenasa 1 (IDH1) histológicamente confirmado histórico o actual y variantes según lo definido por la Organización Mundial de la Salud
3. El paciente debe tener una resonancia magnética 3D ponderada en T1 con realce de gadolinio dentro de los 14 días anteriores al agotamiento de linfocitos en el día -5
4. El paciente debe comprender y firmar voluntariamente un ICF antes de que se lleve a cabo cualquier evaluación/procedimiento relacionado con el estudio.
5. El glioblastoma recurrente confirmado radiológicamente en la primera o segunda recurrencia tiene una enfermedad medible que realza el contraste con un diámetro bidimensional mayor o igual a 10 mm x 10 mm según RANO y es elegible para someterse a una resección del tumor.
6. Los pacientes deben ser candidatos para someterse a una resección quirúrgica no urgente de la lesión diana primaria.

7. El GBM multifocal está permitido en el estudio si hay una hiperintensidad T2FLAIR contigua entre las lesiones realzadas en las secuencias T1 posteriores al gadolinio y si, en opinión del PI, se puede lograr la resección quirúrgica de la enfermedad multifocal.

   • NOTA: Se excluye la enfermedad multicéntrica sin comunicación ventricular demostrada en el momento de la selección.

8. El paciente debe estar sin esteroides o con una dosis estable de dexametasona o equivalente no superior a > 2 mg al día durante al menos 5 días antes de la depleción de linfocitos.
9. Estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 60
10. Tener períodos de lavado para tratamientos previos definidos como cinco semividas o (4 semanas) antes de la administración de linfodepleción, lo que sea más corto

11. Demostrar en la detección la función adecuada de los órganos mediante valores de laboratorio de la siguiente manera:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (el paciente debe tener un mínimo de 70 x10^9/L para someterse a la resección)
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L
    • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) <2,5 del límite superior normal (LSN)
    • Depuración de creatinina calculada ≥ 45,0 ml/minuto según la fórmula de Cockcroft-Gault
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x ULN, a menos que se deba al síndrome de Gilbert
    • Albúmina total ≥ 3,0 g/dL (30 g/L)
    • Tiempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​x ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante si el PT o PTT está dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
    • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante si el PT o PTT está dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes.
    • Función de coagulación adecuada definida como INR ≤ 1,5 x ULN, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante con PT o un PTT/PTT esté dentro del rango terapéutico.

12. Los pacientes deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz si existe potencial reproductivo desde el comienzo del estudio hasta un año después de completar la depleción de linfocitos para mujeres y 4 meses después de completar la depleción de linfocitos para hombres.

    • Una mujer en edad fértil (FCBP, por sus siglas en inglés) se define como: 1) ha alcanzado la menarquia en algún momento, 2) no se ha sometido a una histerectomía u ovariectomía bilateral o 3) no ha sido naturalmente posmenopáusica (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta la posibilidad de tener hijos). ) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruación en cualquier momento durante los 24 meses consecutivos anteriores).

Criterio de exclusión:

Criterio de exclusión:

1. Desplazamiento de la línea media superior a 0,5 cm o hernia pendiente.
2. Pacientes que fueron tratados previamente con Bevacizumab. Se podrá permitir el uso de Bevacizumab para tratamientos de edema o necrosis por radiación previa aprobación del monitor médico
3. La extensión prevista de la resección por análisis volumétrico es inferior al 70 %
4. Se excluyen los pacientes con más de dos recurrencias de GBM
5. Pacientes con alguna contraindicación para las resonancias magnéticas
6. Tratamiento con otros agentes en investigación, inhibidores de puntos de control e inmunoterapia previa, como terapia con vacunas, vacunas contra células dendríticas dentro de las 4 semanas previas al agotamiento de los linfocitos.
7. Radioterapia previa dentro de las 12 semanas posteriores a la resonancia magnética de detección, a menos que haya una confirmación histológica inequívoca de la progresión del tumor.

8. Pacientes con enfermedad conocida en la fosa posterior, meningitis gliomatosa, enfermedad extracraneal o enfermedad con realce multicéntrico. La enfermedad multicéntrica se define como sitios discretos de enfermedad realzada con contraste sin anormalidad T2/FLAIR contigua.

   • NOTA: Pueden incluirse las lesiones satélite que están asociadas con un área contigua de anormalidad T2/FLAIR como la(s) lesión(es) principal(es).

9. Se excluyen los pacientes con uso simultáneo de campos de tratamiento de tumores (TTF) o terapia térmica intersticial con láser (LITT). Se permite el uso previo de TTF o LITT antes de firmar el ICF
10. Pacientes con obleas de carmustina actuales. (Los pacientes que aceptan retirar las obleas de carmustina en el momento de la resección del tumor durante el estudio pueden participar en el estudio)

11. Pacientes que estén recibiendo terapia con esteroides sistémicos > 2 mg de dexametasona o una dosis total equivalente por día o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 5 días posteriores al agotamiento de los linfocitos.

    • Los pacientes que requieren el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serían excluidos del estudio. Los pacientes que requieran dosis fisiológicas de esteroides (es decir, insuficiencia suprarrenal o hipopituitarismo) que no excedan el equivalente a 2 mg de dexametasona no serán excluidos del estudio.

12. Pacientes con antecedentes de anafilaxia, angioedema, neumonitis intersticial o síndrome de dificultad respiratoria aguda
13. Enfermedad autoinmune activa que no sea un trastorno del tejido conectivo controlado o aquellos que no estén en terapia activa.
14. Cualquier otra disfunción orgánica (CTCAE Versión 5.0 Grado 3 o superior) que interfiera con la administración del régimen de depleción de linfocitos, rhIL-2, CYNK-001 o la resección quirúrgica como se describe.
15. Hipersensibilidad conocida a ciclofosfamida, fludarabina, Mesna o rhIL-2.

16. Tiene una enfermedad cardíaca activa o clínicamente significativa, que incluye:

    • Antecedentes o presencia de arritmias cardíacas graves no controladas.
    • Bradicardia en reposo clínicamente significativa.
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por ecocardiograma (ECHO) <50 % o exploración de adquisición sincronizada múltiple (MUGA) <45 %.
    • Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores al inicio de los tratamientos del estudio: infarto de miocardio (IM), angina grave/inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), ataque isquémico transitorio (AIT).

17. Pacientes con una SaO2 ≤ 92% con aire ambiente.

    • Las pruebas de función pulmonar se pueden realizar durante la selección para pacientes con SaO2 ≤ 92 % en aire ambiente y según el juicio clínico del médico tratante, pacientes con un FEV1 ≥ 50 % del previsto y DLCO (corregida) de ≥ 40 % del previsto puede estar matriculado.

18. Tiene alguna forma de inmunodeficiencia primaria, como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave o el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

    • Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) deben tener ácido ribonucleico (ARN) del VIH indetectable.

19. Infección activa conocida por hepatitis B, hepatitis C u otras infecciones virales que requieran tratamiento sistémico.
20. Tiene una prolongación del intervalo QTc > 450 milisegundos (ms) en hombres y > 470 ms en mujeres.
21. Está embarazada o amamantando.
22. Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al agotamiento de los linfocitos (Día -5).
23. Cualquier otra enfermedad o condición médica clínicamente significativa que, en opinión del investigador principal, pueda interferir con el cumplimiento del protocolo o la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado.