CYNK-001 IV e IC in combinazione con IL2 in GBM ricorrente ammissibile alla chirurgia con IDH-1 wild type (CYNK001GBM02)

Criterio di inclusione:

1. Avere almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato.
2. Hanno avuto glioblastoma di tipo selvaggio isocitrato deidrogenasi 1 (IDH1) storico o attuale confermato istologicamente e varianti come definito dall'Organizzazione mondiale della sanità
3. Il paziente deve sottoporsi a una risonanza magnetica 3D pesata in T1 con potenziamento del gadolinio entro 14 giorni prima della linfodeplezione al giorno -5
4. Il paziente deve comprendere e firmare volontariamente un ICF prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
5. Il glioblastoma ricorrente confermato radiologicamente alla prima o alla seconda recidiva ha una malattia misurabile con mezzo di contrasto con un diametro bidimensionale maggiore o uguale a 10 mm x 10 mm secondo RANO ed è idoneo a sottoporsi a resezione del tumore.
6. I pazienti devono essere candidati a sottoporsi a resezione chirurgica non emergente della lesione target primaria.

7. Il GBM multifocale è ammissibile nello studio se c'è un'iperintensità T2FLAIR contigua tra le lesioni che migliorano le sequenze post gadolinio in T1 e se secondo il PI la resezione chirurgica della malattia multifocale è realizzabile.

   • NOTA: è esclusa la malattia multicentrica senza comunicazione ventricolare dimostrata al momento dello screening.

8. Il paziente non deve assumere steroidi o assumere una dose stabile di desametasone o equivalente non superiore a > 2 mg al giorno per almeno 5 giorni prima della linfodeplezione.
9. Karnofsky performance status (KPS) ≥ 60
10. Avere periodi di washout per terapie precedenti definiti come a cinque emivite o (4 settimane) prima della somministrazione della linfodeplezione, qualunque sia il più breve

11. Dimostrare allo screening un'adeguata funzionalità dell'organo mediante valori di laboratorio come segue:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9/L (il paziente deve avere un minimo di 70 x10^9/L per essere sottoposto a resezione)
    • Emoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L
    • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) <2,5 il limite superiore della norma (ULN)
    • Clearance della creatinina calcolata ≥ 45,0 ml/minuto secondo la formula di Cockcroft-Gault
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN, a meno che non sia dovuta alla sindrome di Gilbert
    • Albumina totale ≥ 3,0 g/dL (30 g/L)
    • Tempo di protrombina (PT) ≤1,5 ​​x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante se PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti
    • Tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante se PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti.
    • Adeguata funzione della coagulazione definita come INR ≤ 1,5 x ULN, a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante con PT o un PTT/PTT rientri nell'intervallo terapeutico.

12. I pazienti devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace se esiste un potenziale procreativo dall'inizio dello studio fino a un anno dopo il completamento della linfodeplezione per le femmine e 4 mesi dopo il completamento della linfodeplezione per i maschi.

    • Una donna in età fertile (FCBP) è definita come: 1) ha raggiunto il menarca ad un certo punto, 2) non è stata sottoposta a isterectomia o ovariectomia bilaterale o 3) non è stata naturalmente in postmenopausa (l'amenorrea che segue la terapia del cancro non esclude il potenziale fertile ) per almeno 24 mesi consecutivi (vale a dire, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 24 mesi consecutivi).

Criteri di esclusione:

Criteri di esclusione:

1. Spostamento della linea mediana superiore a 0,5 cm o ernia in attesa.
2. Pazienti precedentemente trattati con Bevacizumab. L'uso di Bevacizumab per il trattamento dell'edema o della necrosi da radiazioni può essere consentito previa approvazione del monitor medico
3. L'estensione prevista della resezione mediante analisi volumetrica è inferiore al 70%
4. Sono esclusi i pazienti con più di due recidive di GBM
5. Pazienti con eventuali controindicazioni alla risonanza magnetica
6. Trattamento con altri agenti sperimentali, inibitori del check point e precedente immunoterapia come terapia vaccinale, vaccino contro le cellule dendritiche entro 4 settimane prima della linfodeplezione.
7. - Precedente radioterapia entro 12 settimane dallo screening MRI a meno che non vi sia una conferma istologica inequivocabile della progressione del tumore.

8. Pazienti con malattia nota nella fossa cranica posteriore, meningite gliomatosa, malattia extracranica o malattia potenziante multicentrica. La malattia multicentrica è definita come siti discreti di malattia che migliora il contrasto senza anomalia T2/FLAIR contigua.

   • NOTA: possono essere incluse lesioni satellite associate a un'area contigua di anomalia T2/FLAIR come lesione/i principale/i.

9. Sono esclusi i pazienti con uso concomitante di campi di trattamento del tumore (TTF) o terapia termica interstiziale laser (LITT). L'uso precedente di TTF o LITT è consentito prima della firma dell'ICF
10. Pazienti con attuali wafer di carmustina. (Sono ammessi nello studio i pazienti che accettano di rimuovere i wafer di carmustina al momento della resezione del tumore durante lo studio)

11. Pazienti che ricevono una terapia steroidea sistemica > 2 mg di desametasone o dose totale equivalente al giorno o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 5 giorni dalla linfodeplezione.

    • I pazienti che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi non saranno esclusi dallo studio. I pazienti che richiedono dosi fisiologiche di steroidi (ad es. Insufficienza surrenalica o ipopituitarismo) non superiori all'equivalente di desametasone 2 mg non saranno esclusi dallo studio.

12. Pazienti con storia di anafilassi, angioedema, polmonite interstiziale o sindrome da distress respiratorio acuto
13. Malattia autoimmune attiva diversa dalla malattia controllata del tessuto connettivo o coloro che non sono in terapia attiva.
14. Qualsiasi altra disfunzione d'organo (CTCAE versione 5.0 Grado 3 o superiore) che interferirà con la somministrazione del regime di linfodeplezione, rhIL-2, CYNK-001 o la resezione chirurgica come indicato.
15. Ipersensibilità nota a ciclofosfamide, fludarabina, Mesna o rhIL-2.

16. Avere una malattia cardiaca attiva o clinicamente significativa, tra cui:

    • Anamnesi o presenza di gravi aritmie cardiache non controllate.
    • Bradicardia a riposo clinicamente significativa.
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) mediante ecocardiogramma (ECHO) <50% o scansione con acquisizione multipla (MUGA) <45%.
    • - Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima dell'inizio dei trattamenti in studio: infarto del miocardio (MI), angina grave/instabile, insufficienza cardiaca congestizia (CHF), attacco ischemico transitorio (TIA).

17. Pazienti con SaO2 ≤ 92% in aria ambiente.

    • I test di funzionalità polmonare possono essere eseguiti durante lo screening per i pazienti con SaO2 ≤ 92% in aria ambiente e sulla base del giudizio clinico del medico curante, pazienti con un FEV1 ≥ 50% del previsto e DLCO (corretto) ≥ 40% del previsto possono essere iscritti.

18. Ha qualsiasi forma di immunodeficienza primaria, come una grave malattia da immunodeficienza combinata o sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).

    • I pazienti con storia di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) devono avere acido ribonucleico (RNA) dell'HIV non rilevabile.

19. Infezione attiva nota da epatite B, epatite C o altre infezioni virali che richiedono una terapia sistemica.
20. Ha un prolungamento dell'intervallo QTc > 450 millisecondi (ms) nei maschi e > 470 ms nelle femmine.
21. È incinta o sta allattando.
22. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della linfodeplezione (giorno -5).
23. Qualsiasi altra malattia o condizione medica clinicamente significativa che, secondo l'opinione del ricercatore principale, possa interferire con l'aderenza al protocollo o con la capacità del paziente di fornire il consenso informato.