CYNK-001 IV e IC em combinação com IL2 em GBM recorrente elegível para cirurgia com tipo selvagem IDH-1 (CYNK001GBM02)

Critério de inclusão:

1. Ter 18 anos ou mais no dia da assinatura do consentimento informado.
2. Tiveram glioblastoma de tipo selvagem histórico ou atual confirmado histologicamente com isocitrato desidrogenase 1 (IDH1) e variantes, conforme definido pela Organização Mundial da Saúde
3. O paciente deve ter uma ressonância magnética 3D ponderada em T1 com realce de gadolínio dentro de 14 dias antes da linfodepleção no dia -5
4. O paciente deve compreender e assinar voluntariamente um ICF antes de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo serem conduzidos.
5. Glioblastoma recorrente radiologicamente confirmado na primeira ou segunda recorrência tem doença mensurável realçada por contraste com um diâmetro bidimensional maior ou igual a 10 mm x 10 mm de acordo com RANO e é elegível para se submeter à ressecção do tumor.
6. Os pacientes devem ser candidatos à ressecção cirúrgica não emergencial da lesão-alvo primária.

7. O GBM multifocal é permitido no estudo se houver hiperintensidade T2FLAIR contígua entre as lesões realçadas nas sequências T1 pós-gadolínio e se, na opinião do PI, a ressecção cirúrgica da doença multifocal for alcançável.

   • NOTA: Exclui-se doença multicêntrica sem comunicação ventricular demonstrada no momento da triagem.

8. O paciente deve estar sem esteróides ou com uma dose estável de dexametasona ou equivalente não superior a > 2 mg por dia por pelo menos 5 dias antes da linfodepleção.
9. Status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥ 60
10. Ter períodos de washout para terapias anteriores definidos como cinco meias-vidas ou (4 semanas) antes da administração de linfodepleção, o que for mais curto

11. Demonstrar na triagem a função adequada do órgão por valores laboratoriais como segue:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9/L (o paciente precisa ter no mínimo 70 x10^9/L para ser submetido à ressecção)
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L
    • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) <2,5 o limite superior do normal (LSN)
    • Depuração de creatinina calculada ≥ 45,0 mL/minuto, conforme estimado pela fórmula de Cockcroft-Gault
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN, exceto devido à síndrome de Gilbert
    • Albumina total ≥ 3,0 g/dL (30 g/L)
    • Tempo de protrombina (PT) ≤1,5 ​​x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante se PT ou PTT estiver dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
    • Tempo de Tromboplastina Parcial Ativado (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante se PT ou PTT estiver dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes.
    • Função de coagulação adequada definida como INR ≤ 1,5 x LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante com PT ou um PTT/PTT esteja dentro da faixa terapêutica.

12. Os pacientes devem concordar em usar um método contraceptivo altamente eficaz se houver potencial procriativo desde o início do estudo até um ano após a conclusão da linfodepleção para mulheres e 4 meses após a conclusão da linfodepleção para homens.

    • Uma mulher com potencial para engravidar (FCBP) é definida como: 1) atingiu a menarca em algum momento, 2) não foi submetida a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral ou 3) não foi naturalmente pós-menopáusica (a amenorréia após a terapia do câncer não exclui o potencial para engravidar ) por pelo menos 24 meses consecutivos (ou seja, teve menstruação em qualquer momento nos 24 meses consecutivos anteriores).

Critério de exclusão:

Critério de exclusão:

1. Desvio da linha média maior que 0,5 cm ou hérnia pendente.
2. Pacientes que foram previamente tratados com Bevacizumabe. O uso de Bevacizumabe para tratamentos de edema ou necrose por radiação pode ser permitido com aprovação prévia do monitor médico
3. A Extensão Antecipada da Ressecção por análise volumétrica é inferior a 70%
4. Pacientes com mais de duas recorrências de GBM são excluídos
5. Pacientes com contra-indicações para exames de ressonância magnética
6. Tratamento com outros agentes em investigação, inibidores de ponto de verificação e imunoterapia prévia, como terapia com vacina, vacina de células dendríticas dentro de 4 semanas antes da linfodepleção.
7. Radioterapia prévia dentro de 12 semanas após a triagem por ressonância magnética, a menos que haja confirmação histológica inequívoca da progressão do tumor.

8. Pacientes com doença conhecida na fossa posterior, meningite gliomatosa, doença extracraniana ou doença multicêntrica realçada. A doença multicêntrica é definida como locais discretos de doença realçada por contraste sem anormalidade T2/FLAIR contígua.

   • OBSERVAÇÃO: lesões satélites associadas a uma área contígua de anormalidade T2/FLAIR como a(s) lesão(ões) principal(is) podem ser incluídas.

9. Pacientes com uso simultâneo de campos de tratamento de tumor (TTF) ou terapia térmica intersticial a laser (LITT) são excluídos. O uso prévio de TTF ou LITT é permitido antes de assinar o ICF
10. Pacientes com pastilhas de carmustina atuais. (Pacientes que concordam em remover os wafers de carmustina no momento da ressecção do tumor durante o estudo são permitidos no estudo)

11. Pacientes que estão recebendo terapia com esteroides sistêmicos > 2 mg de dexametasona ou dose total equivalente por dia ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 5 dias após a linfodepleção.

    • Os pacientes que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides não seriam excluídos do estudo. Os pacientes que requerem doses fisiológicas de esteróides (ou seja, insuficiência adrenal ou hipopituitarismo) que não excedam o equivalente a 2 mg de dexametasona não serão excluídos do estudo.

12. Pacientes com história de anafilaxia, angioedema, pneumonite intersticial ou síndrome do desconforto respiratório agudo
13. Doença autoimune ativa, exceto doença controlada do tecido conjuntivo ou aqueles que não estão em terapia ativa.
14. Qualquer outra disfunção de órgão (CTCAE Versão 5.0 Grau 3 ou superior) que interfira na administração do regime de linfodepleção, rhIL-2, CYNK-001 ou na ressecção cirúrgica conforme descrito.
15. Hipersensibilidade conhecida à ciclofosfamida, fludarabina, Mesna ou rhIL-2.

16. Tem doença cardíaca ativa ou clinicamente significativa, incluindo:

    • História ou presença de arritmias cardíacas graves não controladas.
    • Bradicardia em repouso clinicamente significativa.
    • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) por ecocardiograma (ECO) <50% ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) <45%.
    • Qualquer um dos seguintes dentro de 6 meses antes do início dos tratamentos do estudo: infarto do miocárdio (IM), angina grave/instável, insuficiência cardíaca congestiva (CHF), ataque isquêmico transitório (TIA).

17. Pacientes com SaO2 ≤ 92% em ar ambiente.

    • Os testes de função pulmonar podem ser realizados durante a triagem para pacientes com SaO2 ≤ 92% em ar ambiente e com base no julgamento clínico do médico assistente, pacientes com VEF1 ≥ 50% do previsto e DLCO (corrigido) de ≥ 40% do previsto podem ser matriculados.

18. Tem qualquer forma de imunodeficiência primária, como doença de imunodeficiência combinada grave ou síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS).

    • Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) devem ter ácido ribonucléico (RNA) indetectável do HIV.

19. Infecção ativa conhecida por hepatite B, hepatite C ou outras infecções virais que requerem terapia sistêmica.
20. Apresenta prolongamento do intervalo QTc > 450 milissegundos (ms) em homens e > 470 ms em mulheres.
21. Está grávida ou amamentando.
22. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da linfodepleção (Dia -5).
23. Qualquer outra doença ou condição médica clinicamente significativa que, na opinião do Investigador Principal, possa interferir na adesão ao protocolo ou na capacidade do paciente de fornecer consentimento informado.