CYNK-001 IV en IC in combinatie met IL2 in chirurgisch in aanmerking komende terugkerende GBM met IDH-1 Wild Type (CYNK001GBM02)

Inclusiecriteria:

1. 18 jaar of ouder zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming.
2. Historisch of actueel histologisch bevestigd isocitraat dehydrogenase 1 (IDH1) wildtype glioblastoom en varianten hebben gehad zoals gedefinieerd door de Wereldgezondheidsorganisatie
3. Patiënt moet binnen 14 dagen voorafgaand aan lymfodepletie op dag -5 een T1-gewogen 3D-MRI met Gadolinium-aankleuring hebben
4. De patiënt moet een ICF begrijpen en vrijwillig ondertekenen voordat er studiegerelateerde beoordelingen/procedures worden uitgevoerd.
5. Radiologisch bevestigd recidiverend glioblastoom bij eerste of tweede recidief heeft een contrastverhogende meetbare ziekte met een tweedimensionale diameter groter dan of gelijk aan 10 mm x 10 mm volgens RANO en komt in aanmerking voor tumorresectie.
6. Patiënten moeten in aanmerking komen voor niet-emergente chirurgische resectie van de primaire doellaesie.

7. Multifocale GBM is toegestaan ​​in het onderzoek als er aaneengesloten T2FLAIR-hyperintensiteit is tussen versterkende laesies op T1 post-gadoliniumsequenties en als naar de mening van de PI chirurgische resectie van de multifocale ziekte haalbaar is.

   • OPMERKING: Multicentrische ziekte zonder aangetoonde ventrikelcommunicatie op het moment van screening is uitgesloten.

8. De patiënt mag geen steroïden gebruiken of een stabiele dosis dexamethason of equivalent van niet meer dan > 2 mg per dag gedurende ten minste 5 dagen voorafgaand aan lymfodepletie.
9. Karnofsky-prestatiestatus (KPS) ≥ 60
10. Uitwasperioden hebben voor eerdere therapieën gedefinieerd als vijf halfwaardetijden of (4 weken) voorafgaand aan de toediening van lymfodepletie, afhankelijk van wat korter is

11. Demonstreer bij screening een adequate orgaanfunctie door middel van laboratoriumwaarden als volgt:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L (patiënt moet minimaal 70 x10^9/L hebben om resectie te ondergaan)
    • Hemoglobine ≥ 9 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l
    • Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) <2,5 de bovengrens van normaal (ULN)
    • Berekende creatinineklaring ≥ 45,0 ml/minuut zoals geschat met de formule van Cockcroft-Gault
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN, tenzij door het syndroom van Gilbert
    • Totaal albumine ≥ 3,0 g/dl (30 g/l)
    • Protrombinetijd (PT) ≤1,5 ​​x ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt als PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt
    • geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt als PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia valt.
    • Adequate stollingsfunctie gedefinieerd als INR ≤ 1,5 x ULN, tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt met PT of een PTT/PTT binnen therapeutisch bereik ligt.

12. Patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode als er sprake is van voortplantingspotentieel vanaf het begin van het onderzoek tot één jaar na voltooiing van lymfodepletie bij vrouwen en 4 maanden na voltooiing van lymfodepletie bij mannen.

    • Een vrouw die zwanger kan worden (FCBP) wordt gedefinieerd als: 1) heeft op enig moment de menarche bereikt, 2) heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan of 3) is niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest (amenorroe na kankertherapie sluit de mogelijkheid om zwanger te worden niet uit). ) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (dwz heeft op enig moment in de voorafgaande 24 opeenvolgende maanden menstruatie gehad).

Uitsluitingscriteria:

Uitsluitingscriteria:

1. Middellijnverschuiving groter dan 0,5 cm of dreigende hernia.
2. Patiënten die eerder werden behandeld met Bevacizumab. Het gebruik van Bevacizumab voor oedeem- of stralingsnecrosebehandelingen kan worden toegestaan ​​met voorafgaande toestemming van de medische monitor
3. Verwachte mate van resectie door volumetrische analyse is minder dan 70%
4. Patiënten met meer dan twee recidieven van GBM zijn uitgesloten
5. Patiënten met contra-indicaties voor MRI's
6. Behandeling met andere onderzoeksmiddelen, checkpoint-remmers en eerdere immunotherapie zoals vaccintherapie, dendritische cellen vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan lymfodepletie.
7. Voorafgaande radiotherapie binnen 12 weken na screening MRI, tenzij er ondubbelzinnige histologische bevestiging van tumorprogressie is.

8. Patiënten met bekende ziekte in de achterste fossa, gliomateuze meningitis, extracraniale ziekte of multicentrische aankleurende ziekte. Multicentrische ziekte wordt gedefinieerd als afzonderlijke plaatsen van contrastverhogende ziekte zonder aaneengesloten T2/FLAIR-afwijking.

   • OPMERKING: Satellietlaesies die verband houden met een aaneengesloten gebied met T2/FLAIR-afwijkingen als hoofdlaesie(s) kunnen worden opgenomen.

9. Patiënten met gelijktijdig gebruik van tumorbehandelingsvelden (TTF) of laser interstitiële thermische therapie (LITT) zijn uitgesloten. Voorafgaand gebruik van TTF of LITT is toegestaan ​​voorafgaand aan de ondertekening van de ICF
10. Patiënten met huidige Carmustine-wafels. (Patiënten die ermee instemmen om de Carmustine-wafels te verwijderen op het moment van tumorresectie tijdens het onderzoek, mogen deelnemen aan het onderzoek)

11. Octrooien die systemische therapie met steroïden krijgen > 2 mg dexamethason of een equivalente totale dosis per dag of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 5 dagen na lymfodepletie.

    • Patiënten die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties nodig hebben, worden niet uitgesloten van de studie. Patiënten die fysiologische doses steroïden nodig hebben (d.w.z. bijnierinsufficiëntie of hypopituïtarisme) die het equivalent van 2 mg dexamethason niet overschrijden, worden niet uitgesloten van het onderzoek.

12. Patiënten met een voorgeschiedenis van anafylaxie, angio-oedeem, interstitiële pneumonitis of acute respiratory distress syndrome
13. Actieve auto-immuunziekte anders dan gecontroleerde bindweefselaandoening of degenen die geen actieve therapie volgen.
14. Elke andere orgaandisfunctie (CTCAE versie 5.0 graad 3 of hoger) die de toediening van het lymfodepletieregime, rhIL-2, CYNK-001 of de beschreven chirurgische resectie zal verstoren.
15. Bekende overgevoeligheid voor cyclofosfamide, fludarabine, Mesna of rhIL-2.

16. Een actieve of klinisch significante hartaandoening hebben, waaronder:

    • Geschiedenis of aanwezigheid van ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen.
    • Klinisch significante bradycardie in rust.
    • Linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) door echocardiogram (ECHO) <50% of multiple gated acquisitie scan (MUGA) <45%.
    • Een van de volgende symptomen binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandelingen: myocardinfarct (MI), ernstige/instabiele angina pectoris, congestief hartfalen (CHF), voorbijgaande ischemische aanval (TIA).

17. Patiënten met een SaO2 ≤ 92% op kamerlucht.

    • Longfunctietesten kunnen worden uitgevoerd tijdens de screening voor patiënten met SaO2 ≤ 92% op kamerlucht en op basis van het klinische oordeel van de behandelend arts, patiënten met een FEV1 ≥ 50% van voorspeld en DLCO (gecorrigeerd) van ≥ 40% van voorspeld kan worden ingeschreven.

18. Heeft enige vorm van primaire immunodeficiëntie, zoals ernstige gecombineerde immunodeficiëntieziekte of verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids).

    • Patiënten met een voorgeschiedenis van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) moeten ondetecteerbaar HIV-ribonucleïnezuur (RNA) hebben.

19. Bekende actieve infectie met hepatitis B, hepatitis C of andere virale infecties die systemische therapie vereisen.
20. Heeft een QTc-verlenging tot > 450 milliseconde (ms) bij mannen en > 470 ms bij vrouwen.
21. Is zwanger of geeft borstvoeding.
22. Kreeg een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan lymfodepletie (dag -5).
23. Elke andere klinisch significante medische ziekte of aandoening die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, de naleving van het protocol of het vermogen van de patiënt om geïnformeerde toestemming te geven, kan verstoren.