CYNK-001 IV et IC en association avec IL2 dans le GBM récurrent éligible à la chirurgie avec type sauvage IDH-1 (CYNK001GBM02)

Critère d'intégration:

1. Être âgé de 18 ans ou plus le jour de la signature du consentement éclairé.
2. Avoir eu un glioblastome de type sauvage d'isocitrate déshydrogénase 1 (IDH1) historique ou actuel confirmé histologiquement et des variantes telles que définies par l'Organisation mondiale de la santé
3. Le patient doit avoir une IRM 3D pondérée en T1 avec rehaussement au gadolinium dans les 14 jours précédant la lymphodéplétion au jour -5
4. Le patient doit comprendre et signer volontairement un ICF avant toute évaluation/procédure liée à l'étude.
5. Le glioblastome récurrent confirmé radiologiquement lors de la première ou de la deuxième récidive a une maladie mesurable améliorant le contraste avec un diamètre bidimensionnel supérieur ou égal à 10 mm x 10 mm selon RANO et est éligible pour subir une résection tumorale.
6. Les patients doivent être candidats à une résection chirurgicale non urgente de la lésion cible primaire.

7. Le GBM multifocal est autorisé dans l'étude s'il existe une hyperintensité T2FLAIR contiguë entre les lésions rehaussées sur les séquences T1 post-gadolinium et si, de l'avis de l'IP, la résection chirurgicale de la maladie multifocale est réalisable.

   • REMARQUE : Une maladie multicentrique sans communication ventriculaire démontrée au moment du dépistage est exclue.

8. Le patient doit être soit sans stéroïdes, soit sous dose stable de dexaméthasone ou équivalent ne dépassant pas > 2 mg par jour pendant au moins 5 jours avant la lymphodéplétion.
9. Statut de performance de Karnofsky (KPS) ≥ 60
10. Avoir des périodes de sevrage pour les traitements antérieurs définis comme à cinq demi-vies ou (4 semaines) avant l'administration de la lymphodéplétion, selon la période la plus courte

11. Démontrer lors du dépistage un fonctionnement adéquat des organes par des valeurs de laboratoire comme suit :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9/L (le patient doit avoir un minimum de 70 x10^9/L pour subir une résection)
    • Hémoglobine ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L
    • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) <2,5 la limite supérieure de la normale (LSN)
    • Clairance de la créatinine calculée ≥ 45,0 ml/minute, telle qu'estimée par la formule de Cockcroft-Gault
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, sauf si elle est due au syndrome de Gilbert
    • Albumine totale ≥ 3,0 g/dL (30 g/L)
    • Temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 x LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant si le TP ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
    • Temps de thromboplastine partielle activé (aPTT) ≤ 1,5 x LSN sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant si le TP ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.
    • Fonction de coagulation adéquate définie comme INR ≤ 1,5 x LSN, sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant avec PT ou si un PTT/PTT se situe dans la plage thérapeutique.

12. Les patients doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception hautement efficace si le potentiel de procréation existe depuis le début de l'étude jusqu'à un an après la fin de la lymphodéplétion pour les femmes et 4 mois après la fin de la lymphodéplétion pour les hommes.

    • Une femme en âge de procréer (FCBP) est définie comme : 1) a atteint ses premières règles à un moment donné, 2) n'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ou 3) n'a pas été naturellement ménopausée (l'aménorrhée consécutive à un traitement contre le cancer n'exclut pas le potentiel de procréer ) pendant au moins 24 mois consécutifs (c'est-à-dire, a eu ses règles à tout moment au cours des 24 mois consécutifs précédents).

Critère d'exclusion:

Critère d'exclusion:

1. Décalage de la ligne médiane supérieur à 0,5 cm ou hernie en attente.
2. Patients précédemment traités par Bevacizumab. L'utilisation de Bevacizumab pour les traitements d'œdème ou de radionécrose peut être autorisée avec l'approbation préalable du moniteur médical
3. L'étendue anticipée de la résection par analyse volumétrique est inférieure à 70 %
4. Les patients avec plus de deux récidives de GBM sont exclus
5. Patients présentant des contre-indications aux IRM
6. Traitement avec d'autres agents expérimentaux, des inhibiteurs de points de contrôle et une immunothérapie antérieure telle qu'une thérapie vaccinale, un vaccin contre les cellules dendritiques dans les 4 semaines précédant la lymphodéplétion.
7. Radiothérapie antérieure dans les 12 semaines suivant l'IRM de dépistage, à moins qu'il n'y ait une confirmation histologique sans équivoque de la progression tumorale.

8. Patients atteints d'une maladie connue de la fosse postérieure, d'une méningite gliomateuse, d'une maladie extracrânienne ou d'une maladie multicentrique rehaussée. La maladie multicentrique est définie comme des sites discrets de maladie rehaussant le contraste sans anomalie T2/FLAIR contiguë.

   • REMARQUE : les lésions satellites associées à une zone contiguë d'anomalie T2/FLAIR en tant que lésion(s) principale(s) peuvent être incluses.

9. Les patients utilisant simultanément des champs de traitement des tumeurs (TTF) ou une thérapie thermique interstitielle au laser (LITT) sont exclus. L'utilisation préalable de TTF ou LITT est autorisée avant la signature de l'ICF
10. Patients avec des plaquettes de carmustine actuelles. (Les patients qui acceptent de retirer les plaquettes de carmustine au moment de la résection de la tumeur pendant l'étude sont autorisés dans l'étude)

11. Les patients qui reçoivent une corticothérapie systémique > 2 mg de dexaméthasone ou une dose totale équivalente par jour ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 5 jours suivant la lymphodéplétion.

    • Les patients nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les patients nécessitant des doses physiologiques de stéroïdes (c'est-à-dire une insuffisance surrénalienne ou un hypopituitarisme) ne dépassant pas l'équivalent de 2 mg de dexaméthasone ne seront pas exclus de l'étude.

12. Patients ayant des antécédents d'anaphylaxie, d'œdème de Quincke, de pneumonie interstitielle ou de syndrome de détresse respiratoire aiguë
13. Maladie auto-immune active autre qu'un trouble du tissu conjonctif contrôlé ou ceux qui ne sont pas sous traitement actif.
14. Tout autre dysfonctionnement d'organe (CTCAE Version 5.0 Grade 3 ou supérieur) qui interférera avec l'administration du régime de lymphodéplétion, rhIL-2, CYNK-001 ou la résection chirurgicale comme indiqué.
15. Hypersensibilité connue au cyclophosphamide, fludarabine, mesna ou rhIL-2.

16. Avoir une maladie cardiaque active ou cliniquement significative, y compris :

    • Antécédents ou présence d'arythmies cardiaques graves non contrôlées.
    • Bradycardie au repos cliniquement significative.
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) par échocardiogramme (ECHO) <50 % ou balayage d'acquisition multiple (MUGA) <45 %.
    • L'un des événements suivants dans les 6 mois précédant le début des traitements de l'étude : infarctus du myocarde (IM), angor sévère/instable, insuffisance cardiaque congestive (ICC), accident ischémique transitoire (AIT).

17. Patients avec une SaO2 ≤ 92% à l'air ambiant.

    • Des tests de la fonction pulmonaire peuvent être effectués lors du dépistage pour les patients avec SaO2 ≤ 92 % à l'air ambiant et sur la base du jugement clinique du médecin traitant, les patients avec un VEMS ≥ 50 % de la valeur prédite et une DLCO (corrigée) de ≥ 40 % de la valeur prédite peuvent être inscrits.

18. A une forme quelconque d'immunodéficience primaire, telle qu'une maladie d'immunodéficience combinée sévère ou un syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).

    • Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) doivent avoir un taux d'acide ribonucléique (ARN) du VIH indétectable.

19. Infection active connue par l'hépatite B, l'hépatite C ou d'autres infections virales nécessitant un traitement systémique.
20. A un allongement du QTc à > 450 millisecondes (ms) chez les hommes et > 470 ms chez les femmes.
21. Est enceinte ou allaite.
22. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la lymphodéplétion (Jour -5).
23. Toute autre maladie ou condition médicale cliniquement significative qui, de l'avis du chercheur principal, peut interférer avec le respect du protocole ou la capacité du patient à fournir un consentement éclairé.