CYNK-001 IV и IC в сочетании с IL2 при хирургическом рецидиве ГБМ с IDH-1 дикого типа (CYNK001GBM02)

Критерии включения:

1. Быть в возрасте 18 лет и старше на день подписания информированного согласия.
2. Иметь историческую или текущую гистологически подтвержденную изоцитратдегидрогеназу 1 (IDH1) глиобластому дикого типа и варианты, как это определено Всемирной организацией здравоохранения.
3. Пациент должен пройти Т1-взвешенную 3D-МРТ с усилением гадолинием в течение 14 дней до лимфодеплеции на -5-й день.
4. Пациент должен понять и добровольно подписать МКФ до проведения любых оценок/процедур, связанных с исследованием.
5. Рентгенологически подтвержденная рецидивная глиобластома при первом или втором рецидиве имеет измеримое заболевание с контрастным усилением и двумерным диаметром, превышающим или равным 10 мм x 10 мм по RANO, и подходит для резекции опухоли.
6. Пациенты должны быть кандидатами на неотложную хирургическую резекцию основного целевого поражения.

7. Мультифокальная ГБМ допустима в исследовании, если имеется непрерывная гиперинтенсивность T2FLAIR между очагами усиления на Т1 постгадолиниевых последовательностях и если, по мнению PI, хирургическая резекция мультифокального заболевания достижима.

   • ПРИМЕЧАНИЕ. Многоочаговое заболевание без продемонстрированной связи с желудочком во время скрининга исключается.

8. Пациент должен либо не принимать стероиды, либо получать стабильную дозу дексаметазона или его эквивалента, не превышающую > 2 мг в день в течение как минимум 5 дней до лимфодеплеции.
9. Функциональный статус Карновского (КПС) ≥ 60
10. Иметь периоды вымывания для предшествующей терапии, определяемые как пять периодов полувыведения или (4 недели) до проведения лимфодеплеции, в зависимости от того, что короче.

11. Продемонстрируйте при скрининге адекватную функцию органа по лабораторным показателям следующим образом:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 10^9/л
    • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10 ^ 9 / л (у пациента должно быть минимум 70 x 10 ^ 9 / л для проведения резекции)
    • Гемоглобин ≥ 9 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) <2,5 верхней границы нормы (ВГН)
    • Расчетный клиренс креатинина ≥ 45,0 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
    • Общий билирубин ≤ 1,5 x ВГН, если только это не связано с синдромом Жильбера
    • Общий альбумин ≥ 3,0 г/дл (30 г/л)
    • Протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​x ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию, если ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов
    • активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН, если только пациент не получает антикоагулянтную терапию, если ПВ или ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
    • Адекватная функция свертывания определяется как МНО ≤ 1,5 x ВГН, за исключением случаев, когда пациент получает антикоагулянтную терапию с ПВ или ЧТВ/ЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона.

12. Пациенты должны согласиться на использование высокоэффективного метода контрацепции, если репродуктивный потенциал существует с начала исследования до одного года после завершения лимфодеплеции у женщин и 4 месяцев после завершения лимфодеплеции у мужчин.

    • Женщина с детородным потенциалом (FCBP) определяется как: 1) достигшая менархе в какой-то момент, 2) не подвергавшаяся гистерэктомии или двусторонней овариэктомии или 3) не находящаяся в естественном постменопаузе (аменорея после противоопухолевой терапии не исключает детородный потенциал) ) в течение как минимум 24 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 24 месяцев подряд).

Критерий исключения:

Критерий исключения:

1. Смещение срединной линии более чем на 0,5 см или в ожидании грыжи.
2. Пациенты, ранее получавшие лечение бевацизумабом. Использование бевацизумаба для лечения отека или радиационного некроза может быть разрешено с предварительного разрешения медицинского наблюдателя.
3. Предполагаемый объем резекции по объемному анализу составляет менее 70%.
4. Исключаются пациенты с более чем двумя рецидивами ГБМ.
5. Пациенты с любыми противопоказаниями к МРТ
6. Лечение другими исследуемыми агентами, ингибиторами контрольных точек и предшествующая иммунотерапия, такая как вакцинотерапия, вакцина на основе дендритных клеток в течение 4 недель до лимфодеплеции.
7. Предшествующая лучевая терапия в течение 12 недель после скрининговой МРТ, если нет однозначного гистологического подтверждения прогрессирования опухоли.

8. Пациенты с известным заболеванием задней черепной ямки, глиоматозным менингитом, экстракраниальным заболеванием или многоочаговым усиливающимся заболеванием. Мультицентровое заболевание определяется как дискретные очаги заболевания с усилением контраста без смежных аномалий T2/FLAIR.

   • ПРИМЕЧАНИЕ. Могут быть включены сателлитные поражения, которые связаны с прилегающей областью аномалии T2/FLAIR в качестве основных поражений.

9. Пациенты с одновременным использованием полей для лечения опухолей (TTF) или лазерной внутритканевой термотерапии (LITT) исключаются. Предварительное использование TTF или LITT разрешено до подписания ICF.
10. Пациенты с текущими пластинами Carmustine. (Пациенты, которые соглашаются на удаление кармустиновых пластин во время резекции опухоли в ходе исследования, допускаются к участию в исследовании)

11. Пациенты, которые получают системную стероидную терапию > 2 мг дексаметазона или эквивалентной общей дозы в день или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 5 дней после лимфодеплеции.

    • Пациенты, которым требуется периодическое применение бронхолитиков или местных инъекций стероидов, не исключаются из исследования. Пациенты, нуждающиеся в физиологических дозах стероидов (например, надпочечниковая недостаточность или гипопитуитаризм), не превышающих эквивалент 2 мг дексаметазона, не будут исключены из исследования.

12. Пациенты с историей анафилаксии, ангионевротического отека, интерстициального пневмонита или острого респираторного дистресс-синдрома
13. Активное аутоиммунное заболевание, отличное от контролируемого заболевания соединительной ткани, или те, кто не находится на активной терапии.
14. Любая другая органная дисфункция (CTCAE Version 5.0 Grade 3 или выше), которая будет мешать назначению схемы лимфодеплеции, rhIL-2, CYNK-001 или хирургической резекции, как указано.
15. Известная гиперчувствительность к циклофосфамиду, флударабину, Месне или rhIL-2.

16. Имеют активное или клинически значимое сердечное заболевание, включая:

    • История или наличие серьезных неконтролируемых сердечных аритмий.
    • Клинически значимая брадикардия в покое.
    • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) по эхокардиограмме (ЭХО) <50% или сканирование с множественным стробированием (MUGA) <45%.
    • Любое из следующего в течение 6 месяцев до начала лечения: инфаркт миокарда (ИМ), тяжелая/нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность (ЗСН), транзиторная ишемическая атака (ТИА).

17. Пациенты с SaO2 ≤ 92% на комнатном воздухе.

    • Во время скрининга у пациентов с SaO2 ≤ 92% на комнатном воздухе и на основании клинического заключения лечащего врача можно проводить тесты функции внешнего дыхания, у пациентов с ОФВ1 ≥ 50% от должного и DLCO (с поправкой) ≥ 40% от должного. может быть зачислен.

18. Имеет любую форму первичного иммунодефицита, такую ​​как тяжелый комбинированный иммунодефицит или синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

    • У пациентов с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе должна быть неопределяемая рибонуклеиновая кислота (РНК) ВИЧ.

19. Известная активная инфекция гепатитом В, гепатитом С или другими вирусными инфекциями, требующими системной терапии.
20. Имеет удлинение интервала QTc > 450 миллисекунд (мс) у мужчин и > 470 мс у женщин.
21. Беременна или кормит грудью.
22. Получали живую вакцину за 30 дней до лимфодеплеции (День -5).
23. Любое другое клинически значимое заболевание или состояние, которое, по мнению главного исследователя, может помешать соблюдению протокола или способности пациента дать информированное согласие.