CYNK-001 IV und IC in Kombination mit IL2 bei chirurgisch geeigneter rezidivierender GBM mit IDH-1-Wildtyp (CYNK001GBM02)

Einschlusskriterien:

1. Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sein.
2. Hatten historisch oder aktuell histologisch bestätigtes Isocitrat-Dehydrogenase-1(IDH1)-Wildtyp-Glioblastom und Varianten, wie von der Weltgesundheitsorganisation definiert
3. Der Patient muss innerhalb von 14 Tagen vor der Lymphodepletion an Tag -5 eine T1-gewichtete 3D-MRT mit Gadolinium-Verstärkung haben
4. Der Patient muss eine ICF verstehen und freiwillig unterschreiben, bevor studienbezogene Beurteilungen/Verfahren durchgeführt werden.
5. Radiologisch bestätigte rezidivierende Glioblastome beim ersten oder zweiten Rezidiv haben eine kontrastverstärkende messbare Erkrankung mit einem zweidimensionalen Durchmesser von größer oder gleich 10 mm x 10 mm gemäß RANO und sind für eine Tumorresektion geeignet.
6. Die Patienten müssen ein Kandidat für eine nicht auftretende chirurgische Resektion der primären Zielläsion sein.

7. Multifokales GBM ist in der Studie zulässig, wenn eine zusammenhängende T2FLAIR-Hyperintensität zwischen verstärkenden Läsionen auf T1-Post-Gadolinium-Sequenzen besteht und wenn nach Meinung des PI eine chirurgische Resektion der multifokalen Erkrankung erreichbar ist.

   • HINWEIS: Eine multizentrische Erkrankung ohne nachgewiesene Ventrikelkommunikation zum Zeitpunkt des Screenings ist ausgeschlossen.

8. Der Patient darf mindestens 5 Tage vor der Lymphodepletion entweder keine Steroide oder eine stabile Dosis von Dexamethason oder einem Äquivalent von nicht mehr als > 2 mg pro Tag erhalten.
9. Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥ 60
10. Auswaschphasen für frühere Therapien haben, definiert als fünf Halbwertszeiten oder (4 Wochen) vor der Verabreichung der Lymphodepletion, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist

11. Demonstrieren Sie beim Screening eine ausreichende Organfunktion durch Laborwerte wie folgt:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9/l (der Patient muss mindestens 70 x10^9/l haben, um sich einer Resektion zu unterziehen)
    • Hämoglobin ≥ 9 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) < 2,5 der oberen Normgrenze (ULN)
    • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 45,0 ml/Minute, geschätzt anhand der Cockcroft-Gault-Formel
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, sofern nicht durch Gilbert-Syndrom bedingt
    • Gesamtalbumin ≥ 3,0 g/dl (30 g/l)
    • Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, wenn PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen
    • aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, wenn PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt.
    • Angemessene Gerinnungsfunktion, definiert als INR ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine gerinnungshemmende Therapie mit PT oder eine PTT/PTT liegt im therapeutischen Bereich.

12. Die Patientinnen müssen zustimmen, eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden, wenn vom Beginn der Studie bis ein Jahr nach Abschluss der Lymphdepletion bei Frauen und 4 Monate nach Abschluss der Lymphodepletion bei Männern ein Fortpflanzungspotenzial besteht.

    • Eine Frau im gebärfähigen Alter (FCBP) ist definiert als: 1) hat irgendwann die Menarche erreicht, 2) hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen oder 3) war nicht von Natur aus postmenopausal (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie schließt ein gebärfähiges Potential nicht aus). ) für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).

Ausschlusskriterien:

Ausschlusskriterien:

1. Verschiebung der Mittellinie um mehr als 0,5 cm oder bevorstehende Herniation.
2. Patienten, die zuvor mit Bevacizumab behandelt wurden. Die Verwendung von Bevacizumab zur Behandlung von Ödemen oder Strahlennekrose kann mit vorheriger Zustimmung des medizinischen Monitors erlaubt sein
3. Das erwartete Ausmaß der Resektion gemäß volumetrischer Analyse beträgt weniger als 70 %
4. Patienten mit mehr als zwei GBM-Rezidiven sind ausgeschlossen
5. Patienten mit Kontraindikationen für MRTs
6. Behandlung mit anderen Prüfsubstanzen, Checkpoint-Inhibitoren und vorheriger Immuntherapie wie Impfstofftherapie, Impfstoff gegen dendritische Zellen innerhalb von 4 Wochen vor Lymphdepletion.
7. Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 12 Wochen vor dem Screening-MRT, es sei denn, es gibt eine eindeutige histologische Bestätigung der Tumorprogression.

8. Patienten mit bekannter Erkrankung in der hinteren Schädelgrube, gliomatöser Meningitis, extrakranieller Erkrankung oder multizentrischer verstärkender Erkrankung. Eine multizentrische Erkrankung ist definiert als diskrete Lokalisationen einer kontrastverstärkenden Erkrankung ohne zusammenhängende T2/FLAIR-Anomalie.

   • HINWEIS: Satellitenläsionen, die mit einem zusammenhängenden Bereich der T2/FLAIR-Anomalie als Hauptläsion(en) assoziiert sind, können eingeschlossen werden.

9. Patienten mit gleichzeitiger Anwendung von Tumorbehandlungsfeldern (TTF) oder interstitieller Laser-Thermotherapie (LITT) sind ausgeschlossen. Die vorherige Verwendung von TTF oder LITT ist vor der Unterzeichnung der ICF zulässig
10. Patienten mit aktuellen Carmustine-Wafern. (Patienten, die zustimmen, die Carmustine-Wafer zum Zeitpunkt der Tumorresektion während der Studie zu entfernen, werden in die Studie aufgenommen.)

11. Patienten, die innerhalb von 5 Tagen nach Lymphdepletion eine systemische Steroidtherapie mit > 2 mg Dexamethason oder einer äquivalenten Gesamtdosis pro Tag oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie erhalten.

    • Patienten, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokale Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Patienten, die physiologische Dosen von Steroiden benötigen (d. h. Nebenniereninsuffizienz oder Hypopituitarismus), die das Äquivalent von 2 mg Dexamethason nicht überschreiten, werden nicht von der Studie ausgeschlossen.

12. Patienten mit Anaphylaxie, Angioödem, interstitieller Pneumonitis oder akutem Atemnotsyndrom in der Vorgeschichte
13. Andere aktive Autoimmunerkrankungen als kontrollierte Bindegewebserkrankungen oder diejenigen, die keine aktive Therapie erhalten.
14. Jede andere Organfunktionsstörung (CTCAE Version 5.0 Grad 3 oder höher), die die Verabreichung des Lymphdepletionsschemas, von rhIL-2, CYNK-001 oder der chirurgischen Resektion wie beschrieben beeinträchtigt.
15. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Cyclophosphamid, Fludarabin, Mesna oder rhIL-2.

16. Haben Sie eine aktive oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich:

    • Vorgeschichte oder Vorhandensein von schweren unkontrollierten Herzrhythmusstörungen.
    • Klinisch signifikante Ruhebradykardie.
    • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) durch Echokardiogramm (ECHO) < 50 % oder Multiple Gated Acquisition Scan (MUGA) < 45 %.
    • Eines der folgenden innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlungen: Myokardinfarkt (MI), schwere/instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF), transitorische ischämische Attacke (TIA).

17. Patienten mit einem SaO2 ≤ 92 % in der Raumluft.

    • Lungenfunktionstests können während des Screenings für Patienten mit SaO2 ≤ 92 % in Raumluft und basierend auf der klinischen Beurteilung des behandelnden Arztes, Patienten mit einem FEV1 ≥ 50 % des Sollwerts und einem DLCO (korrigiert) von ≥ 40 % des Sollwerts durchgeführt werden dürfen eingeschrieben werden.

18. Hat jede Form von primärer Immunschwäche, wie z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit oder erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS).

    • Patienten mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) in der Vorgeschichte müssen eine nicht nachweisbare HIV-Ribonukleinsäure (RNA) aufweisen.

19. Bekannte aktive Infektion mit Hepatitis B, Hepatitis C oder anderen Virusinfektionen, die eine systemische Therapie erfordern.
20. Hat eine QTc-Verlängerung auf > 450 Millisekunden (ms) bei Männern und > 470 ms bei Frauen.
21. Schwanger ist oder stillt.
22. Erhalten eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der Lymphodepletion (Tag -5).
23. Alle anderen klinisch signifikanten medizinischen Erkrankungen oder Zustände, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes die Einhaltung des Protokolls oder die Fähigkeit des Patienten zur Abgabe einer informierten Einwilligung beeinträchtigen können.