CYNK-001 IV og IC i kombination med IL2 i kirurgisk kvalificeret tilbagevendende GBM med IDH-1 vildtype (CYNK001GBM02)

Inklusionskriterier:

1. Vær 18 år eller ældre på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
2. Har haft historisk eller nuværende histologisk bekræftet isocitrat dehydrogenase 1(IDH1) vildtype glioblastom og varianter som defineret af Verdenssundhedsorganisationen
3. Patienten skal have en T1-vægtet 3D MRI med Gadolinium-forstærkning inden for 14 dage før lymfodepletion på dag -5
4. Patienten skal forstå og frivilligt underskrive en ICF, før eventuelle undersøgelsesrelaterede vurderinger/procedurer udføres.
5. Radiologisk bekræftet recidiverende glioblastom ved første eller andet recidiv har kontrastforstærkende målbar sygdom med en bidimensionel diameter større end eller lig med 10 mm x 10 mm ifølge RANO og være berettiget til at gennemgå tumorresektion.
6. Patienter skal være en kandidat til at gennemgå ikke-emergent kirurgisk resektion af den primære mållæsion.

7. Multifokal GBM er tilladt i undersøgelsen, hvis der er sammenhængende T2FLAIR-hyperintensitet mellem forstærkende læsioner på T1 post-gadolinium-sekvenser, og hvis efter PI's opfattelse kirurgisk resektion af den multifokale sygdom er opnåelig.

   • BEMÆRK: Multicentrisk sygdom uden påvist ventrikelkommunikation på screeningstidspunktet er udelukket.

8. Patienten skal enten være på ingen steroider eller på en stabil dosis af dexamethason eller tilsvarende højst > 2 mg dagligt i mindst 5 dage før lymfodepletion.
9. Karnofsky ydeevnestatus (KPS) ≥ 60
10. Har udvaskningsperioder for tidligere behandlinger defineret som ved fem halveringstider eller (4 uger) før administration af lymfodepletion, alt efter hvad der er kortere

11. Demonstrer ved screening tilstrækkelig organfunktion ved hjælp af laboratorieværdier som følger:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Blodpladeantal ≥ 100 x 10^9/L (patienten skal have minimum 70 x10^9/L for at gennemgå resektion)
    • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L
    • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <2,5 den øvre normalgrænse (ULN)
    • Beregnet kreatininclearance ≥ 45,0 ml/minut som estimeret ved Cockcroft-Gaults formel
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x ULN, medmindre det skyldes Gilberts syndrom
    • Samlet albumin ≥ 3,0 g/dL (30 g/L)
    • Protrombintid (PT) ≤1,5 ​​x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, hvis PT eller PTT er inden for det terapeutiske område for den tilsigtede brug af antikoagulantia
    • aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, hvis PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia.
    • Tilstrækkelig koagulationsfunktion defineret som INR ≤ 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling med PT, eller en PTT/PTT er inden for det terapeutiske område.

12. Patienter skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode, hvis der eksisterer et prokreativt potentiale fra starten af ​​undersøgelsen indtil et år efter afslutningen af ​​lymfodepletion for kvinder og 4 måneder efter afslutning af lymfodepletion for mænd.

    • En kvinde i den fødedygtige alder (FCBP) er defineret som: 1) har opnået menarche på et tidspunkt, 2) har ikke gennemgået en hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller 3) har ikke været naturligt postmenopausal (amenoré efter kræftbehandling udelukker ikke, at man kan blive gravid ) i mindst 24 på hinanden følgende måneder (dvs. har haft menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 24 på hinanden følgende måneder).

Ekskluderingskriterier:

Ekskluderingskriterier:

1. Midtlinjeforskydning større end 0,5 cm eller afventende herniation.
2. Patienter, der tidligere er blevet behandlet med Bevacizumab. Brugen af ​​Bevacizumab til behandlinger af ødem eller strålingsnekrose kan tillades med forudgående godkendelse fra den medicinske monitor
3. Forventet omfang af resektion ved volumetrisk analyse er mindre end 70 %
4. Patienter med mere end to gentagelser af GBM er udelukket
5. Patienter med kontraindikationer til MR
6. Behandling med andre forsøgsmidler, checkpoint-hæmmere og tidligere immunterapi såsom vaccinebehandling, dendritiske cellevaccine inden for 4 uger før lymfodepletion.
7. Forudgående strålebehandling inden for 12 uger efter screening MRI, medmindre der er en utvetydig histologisk bekræftelse af tumorprogression.

8. Patienter med kendt sygdom i den posteriore fossa, gliomatøs meningitis, ekstrakraniel sygdom eller multicentrisk forstærkende sygdom. Multicentrisk sygdom er defineret som adskilte steder med kontrastforstærkende sygdom uden sammenhængende T2/FLAIR-abnormitet.

   • BEMÆRK: Satellitlæsioner, der er forbundet med et sammenhængende område med T2/FLAIR-abnormitet som hovedlæsioner, kan inkluderes.

9. Patienter med samtidig brug af tumorbehandlingsfelter (TTF) eller laser interstitiel termisk terapi (LITT) er udelukket. Forudgående brug af TTF eller LITT er tilladt før underskrivelse af ICF
10. Patienter med nuværende Carmustine wafers. (Patienter, der accepterer at fjerne Carmustine-waflerne på tidspunktet for tumorresektion under undersøgelsen, er tilladt i undersøgelsen)

11. Patenter, der modtager systemisk steroidbehandling > 2 mg dexamethason eller tilsvarende total dosis pr. dag eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 5 dage efter lymfodepletion.

    • Patienter, som kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen. Patienter, der har behov for fysiologiske doser af steroider (dvs. binyrebarkinsufficiens eller hypopituitarisme) for ikke at overstige ækvivalent af dexamethason 2 mg, vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen.

12. Patienter med anafylaksi, angioødem, interstitiel pneumonitis eller akut respiratory distress syndrome
13. Aktiv autoimmun sygdom bortset fra kontrolleret bindevævsforstyrrelse eller dem, der ikke er i aktiv terapi.
14. Enhver anden organdysfunktion (CTCAE Version 5.0 Grade 3 eller nyere), der vil interferere med administrationen af ​​lymfodepletionsregimen, rhIL-2, CYNK-001 eller den kirurgiske resektion som skitseret.
15. Kendt overfølsomhed over for cyclophosphamid, fludarabin, Mesna eller rhIL-2.

16. Har aktiv eller klinisk signifikant hjertesygdom, herunder:

    • Anamnese eller tilstedeværelse af alvorlige ukontrollerede hjertearytmier.
    • Klinisk signifikant hvilebradykardi.
    • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ved ekkokardiogram (ECHO) <50 % eller multiple gated acquisition scan (MUGA) <45 %.
    • Enhver af følgende inden for 6 måneder før starten af ​​undersøgelsesbehandlingerne: myokardieinfarkt (MI), svær/ustabil angina, kongestiv hjertesvigt (CHF), forbigående iskæmisk anfald (TIA).

17. Patienter med en SaO2 ≤ 92 % på rumluft.

    • Lungefunktionstest kan udføres under screening for patienter med SaO2 ≤ 92 % på rumluft og baseret på den behandlende læges kliniske vurdering, patienter med en FEV1 ≥ 50 % af forventet og DLCO (korrigeret) på ≥ 40 % af forventet kan tilmeldes.

18. Har enhver form for primær immundefekt, såsom svær kombineret immundefektsygdom eller erhvervet immundefektsyndrom (AIDS).

    • Patienter med en anamnese med human immundefektvirus (HIV)-infektion skal have upåviselig HIV-ribonukleinsyre (RNA).

19. Kendt aktiv infektion med hepatitis B, hepatitis C eller andre virusinfektioner, der kræver systemisk terapi.
20. Har en QTc-forlængelse til > 450 millisekund (ms) hos mænd og > 470 ms hos kvinder.
21. Er gravid eller ammer.
22. Modtog en levende vaccine inden for 30 dage før lymfodepletion (dag -5).
23. Enhver anden klinisk signifikant medicinsk sygdom eller tilstand, som efter hovedforskerens mening kan forstyrre protokoloverholdelse eller patientens evne til at give informeret samtykke.