CYNK-001 IV og IC i kombinasjon med IL2 i kirurgisk kvalifisert tilbakevendende GBM med IDH-1 Wild Type (CYNK001GBM02)

Inklusjonskriterier:

1. Være 18 år eller eldre på dagen for undertegning av informert samtykke.
2. Har hatt historisk eller nåværende histologisk bekreftet isocitrat dehydrogenase 1(IDH1) villtype glioblastom og varianter som definert av Verdens helseorganisasjon
3. Pasienten må ha en T1-vektet 3D MR med Gadoliniumforsterkning innen 14 dager før lymfodeplesjon på dag -5
4. Pasienten må forstå og frivillig signere en ICF før eventuelle studierelaterte vurderinger/prosedyrer utføres.
5. Radiologisk bekreftet residiverende glioblastom ved første eller andre residiv har kontrastforsterkende målbar sykdom med en todimensjonal diameter større enn eller lik 10 mm x 10 mm i henhold til RANO og være kvalifisert til å gjennomgå tumorreseksjon.
6. Pasienter må være en kandidat til å gjennomgå ikke-emergent kirurgisk reseksjon av den primære mållesjonen.

7. Multifokal GBM er tillatt i studien hvis det er sammenhengende T2FLAIR-hyperintensitet mellom forsterkende lesjoner på T1 post-gadoliniumsekvenser og dersom PI mener kirurgisk reseksjon av den multifokale sykdommen er oppnåelig.

   • MERK: Multisentrisk sykdom uten påvist ventrikkelkommunikasjon på tidspunktet for screening er ekskludert.

8. Pasienten må enten være på ingen steroider eller på en stabil dose av deksametason eller tilsvarende ikke større enn > 2 mg daglig i minst 5 dager før lymfodeplesjon.
9. Karnofsky ytelsesstatus (KPS) ≥ 60
10. Ha utvaskingsperioder for tidligere behandlinger definert som ved fem halveringstider eller (4 uker) før administrering av lymfodeplesjon, avhengig av hva som er kortere

11. Demonstrere ved screening adekvat organfunksjon ved hjelp av laboratorieverdier som følger:

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Blodplateantall ≥ 100 x 10^9/L (pasienten må ha minimum 70 x10^9/L for å gjennomgå reseksjon)
    • Hemoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L
    • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) <2,5 øvre normalgrense (ULN)
    • Beregnet kreatininclearance ≥ 45,0 ml/minutt som estimert av Cockcroft-Gault-formelen
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN, med mindre det skyldes Gilberts syndrom
    • Totalt albumin ≥ 3,0 g/dL (30 g/L)
    • Protrombintid (PT) ≤1,5 ​​x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling hvis PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
    • aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling hvis PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.
    • Adekvat koagulasjonsfunksjon definert som INR ≤ 1,5 x ULN, med mindre pasienten får antikoagulasjonsbehandling med PT eller en PTT/PTT er innenfor terapeutisk område.

12. Pasienter må godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode dersom det eksisterer prokreativt potensial fra starten av studien til ett år etter fullført lymfodeplesjon for kvinner og 4 måneder etter fullført lymfodeplesjon for menn.

    • En kvinne med fruktbar potensial (FCBP) er definert som: 1) har oppnådd menarche på et tidspunkt, 2) ikke har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi eller 3) har ikke vært naturlig postmenopausal (amenoré etter kreftbehandling utelukker ikke fødselspotensiale ) i minst 24 påfølgende måneder (dvs. har hatt mens når som helst i de foregående 24 påfølgende månedene).

Ekskluderingskriterier:

Ekskluderingskriterier:

1. Midtlinjeforskyvning større enn 0,5 cm eller ventende herniering.
2. Pasienter som tidligere ble behandlet med Bevacizumab. Bruk av Bevacizumab for ødem eller strålenekrosebehandlinger kan tillates med forhåndsgodkjenning fra medisinsk monitor
3. Forventet omfang av reseksjon ved volumetrisk analyse er mindre enn 70 %
4. Pasienter med mer enn to tilbakefall av GBM er ekskludert
5. Pasienter med kontraindikasjoner mot MR
6. Behandling med andre undersøkelsesmidler, sjekkpunkthemmere og tidligere immunterapi som vaksinebehandling, vaksine mot dendritiske celler innen 4 uker før lymfodeplesjon.
7. Tidligere strålebehandling innen 12 uker etter screening MR med mindre det er en utvetydig histologisk bekreftelse på tumorprogresjon.

8. Pasienter med kjent sykdom i bakre fossa, gliomatøs meningitt, ekstrakraniell sykdom eller multisentrisk forsterkende sykdom. Multisentrisk sykdom er definert som diskrete steder for kontrastforsterkende sykdom uten sammenhengende T2/FLAIR-abnormitet.

   • MERK: Satellittlesjoner som er assosiert med et sammenhengende område med T2/FLAIR-avvik som hovedlesjon(e) kan inkluderes.

9. Pasienter med samtidig bruk av tumorbehandlingsfelt (TTF) eller laser interstitiell termisk terapi (LITT) er ekskludert. Tidligere bruk av TTF eller LITT er tillatt før signering av ICF
10. Pasienter med nåværende Carmustine wafere. (Pasienter som godtar å fjerne Carmustine-platene på tidspunktet for tumorreseksjon under studien er tillatt i studien)

11. Patenter som får systemisk steroidbehandling > 2 mg deksametason eller tilsvarende totaldose per dag eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 5 dager etter lymfodeplesjon.

    • Pasienter som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner vil ikke bli ekskludert fra studien. Pasienter som trenger fysiologiske doser av steroider (dvs. binyrebarksvikt eller hypopituitarisme) for ikke å overstige tilsvarende deksametason 2 mg, vil ikke bli ekskludert fra studien.

12. Pasienter med anafylaksi, angioødem, interstitiell pneumonitt eller akutt respiratorisk distress-syndrom i anamnesen
13. Aktiv autoimmun sykdom annet enn kontrollert bindevevsforstyrrelse eller de som ikke er i aktiv terapi.
14. Enhver annen organdysfunksjon (CTCAE versjon 5.0 grad 3 eller høyere) som vil forstyrre administreringen av lymfodeplesjonsregimet, rhIL-2, CYNK-001 eller den kirurgiske reseksjonen som beskrevet.
15. Kjent overfølsomhet overfor cyklofosfamid, fludarabin, Mesna eller rhIL-2.

16. Har aktiv eller klinisk signifikant hjertesykdom inkludert:

    • Anamnese eller tilstedeværelse av alvorlige ukontrollerte hjertearytmier.
    • Klinisk signifikant hvilebradykardi.
    • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ved ekkokardiogram (ECHO) <50 % eller multiple gated acquisition scan (MUGA) <45 %.
    • Enhver av følgende innen 6 måneder før starten av studiebehandlingene: hjerteinfarkt (MI), alvorlig/ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (CHF), forbigående iskemisk angrep (TIA).

17. Pasienter med SaO2 ≤ 92 % på romluft.

    • Lungefunksjonstester kan utføres under screening for pasienter med SaO2 ≤ 92 % på romluft og basert på den kliniske vurderingen fra den behandlende legen, pasienter med en FEV1 ≥ 50 % av forventet og DLCO (korrigert) på ≥ 40 % av forventet kan bli påmeldt.

18. Har noen form for primær immunsvikt, for eksempel alvorlig kombinert immunsviktsykdom eller ervervet immunsviktsyndrom (AIDS).

    • Pasienter med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) i anamnesen må ha upåviselig HIV-ribonukleinsyre (RNA).

19. Kjent aktiv infeksjon med hepatitt B, hepatitt C eller andre virusinfeksjoner som krever systemisk terapi.
20. Har en QTc-forlengelse til > 450 millisekund (ms) hos menn og > 470 ms hos kvinner.
21. Er gravid eller ammer.
22. Fikk en levende vaksine innen 30 dager før lymfodeplesjon (dag -5).
23. Enhver annen klinisk signifikant medisinsk sykdom eller tilstand som, etter hovedetterforskerens mening, kan forstyrre overholdelse av protokollen eller pasientens evne til å gi informert samtykke.