CYNK-001 IV i IC w połączeniu z IL2 w kwalifikującym się do leczenia chirurgicznego nawracającym GBM z dzikim typem IDH-1 (CYNK001GBM02)

Kryteria przyjęcia:

1. Mieć ukończone 18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
2. Mieć w przeszłości lub aktualnie potwierdzonego histologicznie glejaka wielopostaciowego typu dzikiego z dehydrogenazą izocytrynianową 1 (IDH1) i jego warianty, zgodnie z definicją Światowej Organizacji Zdrowia
3. W ciągu 14 dni przed limfodeplecją w 5. dniu pacjent musi mieć wykonany obraz MRI 3D ważony T1 ze wzmocnieniem gadolinowym
4. Pacjent musi zrozumieć i dobrowolnie podpisać ICF przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen/procedur związanych z badaniem.
5. Potwierdzony radiologicznie nawrót glejaka wielopostaciowego w pierwszym lub drugim nawrocie ma mierzalną zmianę po wzmocnieniu kontrastowym z dwuwymiarową średnicą większą lub równą 10 mm x 10 mm według RANO i kwalifikuje się do resekcji guza.
6. Pacjenci muszą być kandydatami do poddania się niepilnej chirurgicznej resekcji pierwotnej zmiany docelowej.

7. Wieloogniskowy GBM jest dopuszczalny w badaniu, jeśli między wzmacniającymi się zmianami w sekwencjach T1 po gadolinie występuje ciągła hiperintensywność T2FLAIR i jeśli w opinii PI chirurgiczna resekcja choroby wieloogniskowej jest możliwa.

   • UWAGA: Wyklucza się chorobę wieloogniskową bez wykazanej komunikacji międzykomorowej w czasie badania przesiewowego.

8. Pacjent nie może przyjmować żadnych sterydów lub musi przyjmować stabilną dawkę deksametazonu lub jego odpowiednika nie większą niż > 2 mg na dobę przez co najmniej 5 dni przed wystąpieniem limfodeplecji.
9. Stan sprawności Karnofsky'ego (KPS) ≥ 60
10. Mieć okresy wypłukiwania dla wcześniejszych terapii określone jako pięć okresów półtrwania lub (4 tygodnie) przed podaniem limfodeplecji, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy

11. Zademonstrować podczas badań przesiewowych odpowiednią czynność narządu za pomocą wartości laboratoryjnych w następujący sposób:

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l
    • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9/L (pacjent musi mieć minimum 70 x10^9/L, aby poddać się resekcji)
    • Hemoglobina ≥ 9 g/dl lub ≥ 5,6 mmol/l
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) <2,5 górnej granicy normy (GGN)
    • Obliczony klirens kreatyniny ≥ 45,0 ml/min, oszacowany za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN, chyba że jest to spowodowane zespołem Gilberta
    • Albumina całkowita ≥ 3,0 g/dl (30 g/l)
    • Czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, jeśli PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych
    • czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, jeśli PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania leków przeciwzakrzepowych.
    • Odpowiednia funkcja krzepnięcia zdefiniowana jako INR ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe z PT lub PTT/PTT mieści się w zakresie terapeutycznym.

12. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji, jeśli istnieje potencjał prokreacyjny od rozpoczęcia badania do jednego roku po zakończeniu limfodeplecji u kobiet i 4 miesięcy po zakończeniu limfodeplecji u mężczyzn.

    • Kobieta w wieku rozrodczym (FCBP) jest definiowana jako: 1) wystąpiła pierwsza miesiączka w pewnym momencie, 2) nie przeszła histerektomii ani obustronnego wycięcia jajników lub 3) nie była naturalnie po menopauzie (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę) ) przez co najmniej 24 kolejne miesiące (tj. miesiączkowała kiedykolwiek w ciągu ostatnich 24 kolejnych miesięcy).

Kryteria wyłączenia:

Kryteria wyłączenia:

1. Przesunięcie linii środkowej większe niż 0,5 cm lub oczekująca przepuklina.
2. Pacjenci, którzy byli wcześniej leczeni bewacyzumabem. Stosowanie bewacyzumabu w leczeniu obrzęków lub martwicy popromiennej może być dozwolone po uprzednim zatwierdzeniu przez monitora medycznego
3. Przewidywany zakres resekcji na podstawie analizy wolumetrycznej jest mniejszy niż 70%
4. Pacjenci z więcej niż dwoma nawrotami GBM są wykluczeni
5. Pacjenci z przeciwwskazaniami do MRI
6. Leczenie innymi badanymi czynnikami, inhibitorami punktów kontrolnych i wcześniejszą immunoterapią, taką jak terapia szczepionkowa, szczepionka komórkami dendrytycznymi w ciągu 4 tygodni przed limfodeplecją.
7. Wcześniejsza radioterapia w ciągu 12 tygodni od badania przesiewowego MRI, chyba że istnieje jednoznaczne potwierdzenie histologiczne progresji nowotworu.

8. Pacjenci ze znaną chorobą w dole tylnym, glejakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, chorobą pozaczaszkową lub wieloośrodkową chorobą wzmacniającą. Choroba wieloośrodkowa jest zdefiniowana jako odrębne ogniska choroby wzmacniającej kontrast bez ciągłych nieprawidłowości T2/FLAIR.

   • UWAGA: Zmiany satelitarne, które są związane z przylegającym obszarem nieprawidłowości T2/FLAIR, mogą być uwzględnione jako główne zmiany.

9. Wykluczeni są pacjenci z równoczesnym stosowaniem pól do leczenia nowotworów (TTF) lub laserowej śródmiąższowej terapii termicznej (LITT). Wcześniejsze użycie TTF lub LITT jest dozwolone przed podpisaniem ICF
10. Pacjenci z aktualnymi opłatkami karmustynowymi. (Pacjenci, którzy wyrażą zgodę na usunięcie płytek karmustynowych w czasie resekcji guza podczas badania, są dopuszczeni do badania)

11. Pacjenci otrzymujący ogólnoustrojową terapię sterydową > 2 mg deksametazonu lub równoważną dawkę całkowitą dziennie lub jakąkolwiek inną formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 5 dni od limfodeplecji.

    • Pacjenci, którzy wymagają okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków steroidowych, nie będą wykluczani z badania. Pacjenci wymagający fizjologicznych dawek steroidów (tj. niedoczynność nadnerczy lub niedoczynność przysadki mózgowej) nieprzekraczających równowartości 2 mg deksametazonu nie będą wykluczani z badania.

12. Pacjenci z wywiadem anafilaksji, obrzękiem naczynioruchowym, śródmiąższowym zapaleniem płuc lub zespołem ostrej niewydolności oddechowej
13. Aktywna choroba autoimmunologiczna inna niż kontrolowane zaburzenie tkanki łącznej lub osoby, które nie są w trakcie aktywnej terapii.
14. Jakakolwiek inna dysfunkcja narządu (CTCAE wersja 5.0 stopień 3 lub wyższy), która będzie kolidować z podawaniem schematu limfodeplecji, rhIL-2, CYNK-001 lub resekcją chirurgiczną zgodnie z opisem.
15. Znana nadwrażliwość na cyklofosfamid, fludarabinę, mesnę lub rhIL-2.

16. Mają czynną lub istotną klinicznie chorobę serca, w tym:

    • Historia lub obecność poważnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu serca.
    • Klinicznie istotna spoczynkowa bradykardia.
    • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) na podstawie echokardiogramu (ECHO) <50% lub scyntygrafii z wieloma bramkami (MUGA) <45%.
    • Którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania: zawał mięśnia sercowego (MI), ciężka/niestabilna dusznica bolesna, zastoinowa niewydolność serca (CHF), przemijający atak niedokrwienny (TIA).

17. Pacjenci z SaO2 ≤ 92% w powietrzu pokojowym.

    • Testy czynnościowe płuc mogą być wykonywane podczas badań przesiewowych u pacjentów z SaO2 ≤ 92% w powietrzu pokojowym i na podstawie oceny klinicznej lekarza prowadzącego, u pacjentów z FEV1 ≥ 50% wartości należnej i DLCO (skorygowany) ≥ 40% wartości należnej może być wpisany.

18. Ma jakąkolwiek formę pierwotnego niedoboru odporności, taką jak ciężka połączona choroba niedoboru odporności lub zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS).

    • Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) w wywiadzie muszą mieć niewykrywalny kwas rybonukleinowy (RNA) HIV.

19. Znane czynne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, zapaleniem wątroby typu C lub innymi zakażeniami wirusowymi wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego.
20. Ma wydłużenie odstępu QTc do > 450 milisekund (ms) u mężczyzn i > 470 ms u kobiet.
21. Jest w ciąży lub karmi piersią.
22. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed limfodeplecją (dzień -5).
23. Każda inna klinicznie istotna choroba lub stan chorobowy, który w opinii głównego badacza może zakłócać przestrzeganie protokołu lub zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej zgody.