Studie ulixertinibu v kombinaci s hydroxychlorochinem u pacientů s pokročilými gastrointestinálními (GI) malignitami

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
2. Histologicky potvrzený adenokarcinom jícnu, spinocelulární karcinom jícnu, adenokarcinom GEJ, adenokarcinom žaludku, adenokarcinom slinivky břišní, intrahepatální cholangiokarcinom, perihilární cholangiokarcinom, perihilární cholangiokarcinom, extrahepatální cholangiokarcinom, adenokarcinom cholangiokarcinomu 0, nebo kolorektální adenokarcinom MAASPKhart6aKR MEK 1/2 (MAP2K1/2), nebo ERK 1/2 (MAPK3/1).

3. Progrese na nebo během standardních linií terapie:

   • Pacienti s intrahepatálním cholangiokarcinomem, perihilárním cholangiokarcinomem nebo extrahepatálním cholangiokarcinomem musí progredovat během nebo po léčbě první linií režimu gemcitabin/cisplatina, pokud to ošetřující zkoušející nepovažuje za nezpůsobilé pro režimy založené na chemoterapii kvůli předchozím komorbiditám.
   • U pacientů s adenokarcinomem slinivky břišní musí dojít k progresi během nebo po léčbě první linie FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX, gemcitabin/nab-paklitaxel, pokud to ošetřující zkoušející nepovažuje za nezpůsobilé k podávání režimů založených na chemoterapii kvůli předchozím komorbiditám.
   • Pacienti s kolorektálním adenokarcinomem musí progredovat během nebo po prvních dvou liniích léčby, včetně FOLFOX ± Avastin a FOLFIRI ± Avastin, pokud to ošetřující zkoušející nepovažuje za nezpůsobilé k podávání režimů založených na chemoterapii kvůli předchozím komorbiditám.
   • U pacientů s adenokarcinomem jícnu, spinocelulárním karcinomem jícnu, adenokarcinomem GEJ nebo adenokarcinomem žaludku muselo dojít k progresi během prvních dvou linií terapie nebo po nich.
   • Přijatelné režimy první linie: FOLFOX, 5-FU/cisplatina, FOLFIRI, paklitaxel/cisplatina nebo karboplatina, docetaxel/cisplatina, DCF (nebo jejich modifikace) nebo ECF (nebo jejich modifikace), pokud to ošetřující zkoušející nepovažuje za nezpůsobilé k podávání chemoterapie režimy založené na dřívějších komorbiditách.
   • Přijatelné režimy druhé linie: Ramucirumab/Paclitaxel, Docetaxel, Paklitaxel, Irinotecan, Trifluridin/Tipiracil nebo FOLFIRI, pokud to ošetřující zkoušející nepovažuje za nezpůsobilé pro režimy založené na chemoterapii kvůli předchozím komorbiditám.
   • Pacienti s nedostatečnou opravou MisMatch/vysokými hladinami nádorů MicroSatellite Instability (dMMR/MSI-H) museli během pembrolizumabu nebo po něm progredovat.
4. Onemocnění měřitelné podle kritérií RECIST 1.1 pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI).
5. Ochota poskytnout biopsii v časových bodech uvedených v Plánu činností.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

7. Přiměřená funkce orgánů, jak je definována jako:

   Hematologické:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/mm3
   • Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl

   Jaterní:

   • Celkový bilirubin ≤ 1,5x institucionální horní hranice normálu (ULN)
   • Asparatová animotransferace /alaninaminotransferáza (AST(SGOT)/ALT(SGPT)) ≤ 3 × institucionální ULN
   • Pacienti s metastázami v játrech se budou moci zapsat s hladinami AST a ALT ≤ 5 x ULN.

   Renální:

   • Odhadovaná clearance kreatininu ≥ 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce:

   • Muži:

     (140 let) × hmotnost [kg] / sérový kreatinin [mgdL] × 72

   • Ženy:

   ((140 let) × hmotnost [kg] / sérový kreatinin [mgdL] × 72) × 0,85

8. Pro pacientky: Negativní sérový těhotenský test do 72 hodin před první dávkou studovaného léčiva u žen ve fertilním věku. Platí následující definice:

   • Ženy ve fertilním věku, definované jako sexuálně zralá žena:
   • Nebyla přirozeně postmenopauzální alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. kdo měla menses kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).
   • Neprodělala menopauzu, chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
   • Podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie).
   • Ženy, které nejsou ve fertilním věku:
   • Amenorea po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb, pokud existují.
   • Podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustranná ooforektomie, bilaterální salpingektomie nebo hysterektomie).
9. Pacienti mužského a ženského pohlaví ve fertilním věku souhlasí s používáním vysoce účinné antikoncepce po celou dobu studie a alespoň 90 dní po posledním podání studijní léčby.
10. Obnova na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v5.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou rakoviny, pokud to ošetřující zkoušející nepovažuje za klinicky nevýznamné.
11. Schopnost poskytnout informovaný souhlas a ochotu podepsat schválený formulář souhlasu, který je v souladu s federálními a institucionálními směrnicemi.

Kritéria vyloučení:

1. Přijatá systémová antineoplastická terapie (včetně nekonjugovaných terapeutických protilátek a toxinových imunokonjugátů) nebo jakákoliv hodnocená terapie ≤ 14 dnů nebo během pěti poločasů před zahájením studijní léčby, podle toho, co je kratší.

2. Podstoupili radioterapii ≤ 14 dní před první dávkou studijní léčby.

   Poznámka: Lokalizovaná radiační terapie pro léčbu symptomatických kostních metastáz je v tomto časovém rámci povolena.

3. Podstoupili větší chirurgický zákrok ≤ 3 týdny před zahájením studie s lékem nebo kteří se plně nezotabili po velkém chirurgickém zákroku.
4. Diagnóza jiné malignity během ≤ 3 let před zařazením do studie, s výjimkou těch, které jsou považovány za adekvátně léčené bez známek onemocnění nebo symptomů a/nebo nebudou vyžadovat terapii během trvání studie (tj. bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, karcinom prsu, močového měchýře nebo děložního čípku in situ nebo karcinom prostaty nízkého stupně s Gleasonovým skóre ≤ 6).

5. Známé nekontrolované mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění.

   Poznámka: Pacienti se stabilními metastázami v mozku, kteří jsou léčeni nebo jsou léčeni stabilní dávkou steroidů (

6. Anamnéza nebo současný důkaz centrální serózní retinopatie (CSR) nebo okluze retinální žíly (RVO) nebo současné rizikové faktory pro RVO (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, anamnéza hyperviskozity).

7. Současné důkazy o nekontrolovaném, významném interkurentním onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

   Kardiovaskulární poruchy:

   • Městnavé srdeční selhání New York Heart Association třídy 3 nebo 4, nestabilní angina pectoris, závažné srdeční arytmie.
   • Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiné ischemické příhody nebo tromboembolické příhody (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 3 měsíců před první dávkou.
   • Délka QT intervalu (prodloužení QTc) definovaná jako QTcF > 500 ms.
   • Známé vrozené dlouhé QT.
   • Ejekční frakce levé komory < 50 %.

   Historie záchvatů

   Poškození gastrointestinálních funkcí nebo gastrointestinální onemocnění (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem nebo malabsorpční syndrom).

   Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast pacienta v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie (např. droga přes hadičku], sociální/psychologické problémy atd.)

8. Předchozí resekce žaludku nebo duodena, která by podle názoru hlavního zkoušejícího a lékařského monitoru ovlivnila rozklad a absorpci studovaných léků. Pacient s vyživovací sondou by měl být také vyloučen, protože tobolky ulixertinibu nelze rozdělit.

9. Známá infekce HIV s detekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od předpokládaného zahájení léčby.

   Poznámka: Do této studie jsou způsobilí pacienti na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od předpokládaného zahájení léčby.

10. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření, radiografické nálezy a vyšetření na tuberkulózu (TB) v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)) nebo hepatitida C.

    Poznámka: Pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

11. Lékařské, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou ohrozit schopnost pacienta porozumět informacím o pacientovi, dát informovaný souhlas, dodržovat protokol studie nebo dokončit studii.
12. Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek (IP) nebo jakoukoli složku v jeho formulacích (stupeň NCI CTCAE v5.0 ≥ 3).
13. Pacienti užívající zakázané léky, jak je popsáno v protokolu. Před zahájením léčby by mělo dojít k vymývací periodě zakázaných léků po dobu alespoň 5 poločasů nebo podle klinické indikace.