Ulixertinib 联合羟氯喹治疗晚期胃肠道 (GI) 恶性肿瘤患者的试验

纳入标准：

1. 年龄≥ 18 岁的男性或女性患者。
2. 经组织学证实的食管腺癌、食管鳞状细胞癌、GEJ 腺癌、胃腺癌、胰腺癌、肝内胆管癌、肺门部胆管癌、肝外胆管癌或携带 MAPK 突变的胃肠道恶性肿瘤的结直肠腺癌：KRAS、HRAF0-0-6、非MEK 1/2 (MAP2K1/2)，或 ERK 1/2 (MAPK3/1)。

3. 标准治疗期间或期间的进展：

   • 肝内胆管癌、肝门部胆管癌或肝外胆管癌患者必须在接受吉西他滨/顺铂一线方案期间或之后发生进展，除非治疗研究者认为由于既往合并症不符合接受化疗方案的资格。
   • 胰腺癌患者必须在 FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX、吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇一线治疗期间或之后出现进展，除非治疗研究者认为由于既往合并症不符合接受化疗方案的资格。
   • 结直肠腺癌患者必须在前两线治疗期间或之后发生进展，包括 FOLFOX ± Avastin 和 FOLFIRI ± Avastin，除非治疗研究者认为由于既往合并症不符合接受基于化疗的方案的资格。
   • 食管腺癌、食管鳞状细胞癌、GEJ 腺癌或胃腺癌患者必须在前两线治疗期间或之后发生进展。
   • 可接受的一线方案：FOLFOX、5-FU/顺铂、FOLFIRI、紫杉醇/顺铂或卡铂、多西紫杉醇/顺铂、DCF（或其修饰物）或 ECF（或其修饰物），除非治疗研究者认为不符合接受化疗的条件由于既往合并症而采用的基于治疗方案。
   • 可接受的二线方案：雷莫芦单抗/紫杉醇、多西紫杉醇、紫杉醇、伊立替康、曲氟尿苷/替吡嘧啶或 FOLFIRI，除非治疗研究者认为由于既往合并症不符合接受基于化疗的方案的资格。
   • 错配修复缺陷/高水平微卫星不稳定性 (dMMR/MSI-H) 肿瘤患者必须在派姆单抗期间或之后发生进展。
4. 根据 RECIST 1.1 标准通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 可测量的疾病。
5. 愿意在活动时间表中指定的时间点提供活组织检查。
6. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 ≤ 1。

7. 足够的器官功能定义为：

   血液学：

   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1500/mm3
   • 血小板计数≥100,000/mm3
   • 血红蛋白 ≥ 9 克/分升

   肝脏：

   • 总胆红素≤ 1.5 倍机构正常上限 (ULN)
   • 天冬氨酸氨基转移酶/丙氨酸氨基转移酶 (AST(SGOT)/ALT(SGPT)) ≤ 3 × 机构 ULN
   • 患有肝转移的患者将被允许参加 AST 和 ALT 水平≤ 5 x ULN。

   肾脏：

   • 根据 Cockcroft-Gault 公式估算的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min：

   • 男性：

     (140-年龄)×体重[kg]/血肌酐[mgdL]×72

   • 女性：

   ((140-年龄)×体重[kg]/血肌酐[mgdL]×72)×0.85

8. 对于女性患者：对于有生育能力的女性，在研究药物首次给药前 72 小时内血清妊娠试验阴性。 以下定义适用：

   • 有生育能力的女性，定义为性成熟女性：
   • 至少连续 12 个月没有自然绝经（即，在过去连续 12 个月中的任何时候都有月经）。
   • 没有经历过更年期、手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
   • 接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
   • 没有生育能力的女性：
   • 停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，如果有的话。
   • 接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
9. 有生育能力的男性和女性患者同意在整个研究期间和最后一次研究治疗给药后至少 90 天使用高效避孕措施。
10. 从与任何先前癌症治疗相关的毒性恢复到基线或≤ 1 级 CTCAE v5.0，除非治疗研究者认为在临床上不显着。
11. 能够提供知情同意并愿意签署符合联邦和机构指南的批准同意书。

排除标准：

1. 接受全身抗肿瘤治疗（包括未偶联的治疗性抗体和毒素免疫偶联物）或任何研究治疗 ≤ 14 天或开始研究治疗前的五个半衰期内，以较短者为准。

2. 在研究治疗的首次给药前 ≤ 14 天接受过放疗。

   注意：在该时间段内允许进行局部放射治疗以治疗有症状的骨转移。

3. 在开始研究药物前 ≤ 3 周内接受过大手术或未从大手术中完全恢复。
4. 在研究入组前 ≤ 3 年内诊断出另一种恶性肿瘤，被认为已得到充分治疗且没有疾病或症状证据和/或在研究期间不需要治疗的除外（即基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，乳腺、膀胱或宫颈原位癌，或格里森评分 ≤ 6 的低级别前列腺癌）。

5. 已知不受控制的脑转移或颅硬膜外疾病。

   注：患有稳定脑转移的患者正在接受或正在接受稳定剂量的类固醇治疗（

6. 中心性浆液性视网膜病变 (CSR) 或视网膜静脉阻塞 (RVO) 的病史或当前证据或 RVO 的当前危险因素（例如 未控制的青光眼或高眼压症、高粘血症史）。

7. 不受控制的重大并发疾病的当前证据，包括但不限于以下情况：

   心血管疾病：

   • 充血性心力衰竭纽约心脏协会 3 级或 4 级，不稳定型心绞痛，严重的心律失常。
   • 首次给药前 3 个月内中风（包括短暂性脑缺血发作 [TIA]）、心肌梗死（MI）或其他缺血事件或血栓栓塞事件（例如，深静脉血栓形成、肺栓塞）。
   • QT 间期持续时间（QTc 延长）定义为 QTcF > 500 毫秒。
   • 已知先天性长QT。
   • 左心室射血分数 < 50%。

   癫痫发作史

   胃肠道功能受损或胃肠道疾病（例如，溃疡病、无法控制的恶心、呕吐、腹泻或吸收不良综合征）。

   根据研究者的判断，由于安全问题或遵守临床研究程序（例如，感染/炎症、肠梗阻、无法吞咽药物、[患者可能无法接受通过饲管吸毒]，社会/心理问题等）

8. 主要研究者和医学监督员认为先前的胃或十二指肠切除术会影响研究药物的分解和吸收。 还应排除有饲管的患者，因为 ulixertinib 胶囊不能分开。

9. 在预期开始治疗后的 6 个月内已知感染了可检测病毒载量的 HIV。

   注意：在预期开始治疗后 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的患者有资格参加本试验。

10. 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查、影像学检查结果和符合当地实践的结核病 (TB) 检测）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）或丙型肝炎。

    注意：过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。

11. 可能影响患者理解患者信息、给予知情同意、遵守研究方案或完成研究的能力的医学、精神病学、认知或其他状况。
12. 已知先前对研究产品 (IP) 或其配方中的任何成分（NCI CTCAE v5.0 ≥ 3 级）的严重超敏反应。
13. 患者按照协议中的描述服用违禁药物。 在开始治疗之前，应有至少 5 个半衰期或有临床指征的禁用药物清除期。