Utprøving av Ulixertinib i kombinasjon med hydroksyklorokin hos pasienter med avanserte gastrointestinale (GI) maligniteter

Inklusjonskriterier:

1. Mannlig eller kvinnelig pasient i alderen ≥ 18 år.
2. Histologisk bekreftet esophageal adenokarsinom, esophageal plateepitelkarsinom, GEJ adenokarsinom, gastrisk adenokarsinom, bukspyttkjerteladenokarsinom, intrahepatisk kolangiokarsinom, perihilær kolangiokarsinom, ekstrahepatisk adenokarsinom, MAborgiokarsinom cholangiokarsinom, MAPKAS-remutert kolangiokarsinom, MAborgiokarsinom kolongiokarsinom, MAPK06-kolongiokarsinom, MAPKAS-0 MEK 1/2 (MAP2K1/2), eller ERK 1/2 (MAPK3/1).

3. Progresjon på eller under standard terapilinjer:

   • Pasienter med intrahepatisk kolangiokarsinom, perihilært kolangiokarsinom eller ekstrahepatisk kolangiokarsinom må ha progrediert under eller etter å ha mottatt et førstelinjeregime med gemcitabin/cisplatin med mindre behandlende etterforsker anser det som uegnet til å motta kjemoterapi-baserte regimer på grunn av sykdomsbehandlinger.
   • Pasienter med adenokarsinom i bukspyttkjertelen må ha progrediert under eller etter førstelinjebehandling med FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX, gemcitabin/nab-paclitaxel med mindre den behandlende utrederen vurderer å være uegnet til å motta kjemoterapibaserte regimer på grunn av tidligere komorbiditeter.
   • Pasienter med kolorektalt adenokarsinom må ha progrediert under eller etter de to første behandlingslinjene, inkludert FOLFOX ± Avastin og FOLFIRI ± Avastin, med mindre behandlende etterforsker anser det som uegnet til å motta kjemoterapibaserte regimer på grunn av tidligere komorbiditeter.
   • Pasienter med esophageal adenokarsinom, esophageal plateepitelkarsinom, GEJ adenokarsinom eller gastrisk adenokarsinom må ha utviklet seg under eller etter de to første behandlingslinjene.
   • Akseptable førstelinjeregimer: FOLFOX, 5-FU/Cisplatin, FOLFIRI, Paclitaxel/Cisplatin eller Carboplatin, Docetaxel/Cisplatin, DCF (eller modifikasjoner derav), eller ECF (eller modifikasjoner derav) med mindre behandlende etterforsker anser det som uegnet til å motta kjemoterapi -baserte regimer på grunn av tidligere komorbiditeter.
   • Akseptable andrelinjeregimer: Ramucirumab/Paclitaxel, Docetaxel, Paclitaxel, Irinotecan, Trifluridine/Tipiracil eller FOLFIRI, med mindre behandlende etterforsker anser det som uegnet til å motta kjemoterapibaserte regimer på grunn av tidligere komorbiditeter.
   • Pasienter med mangelfull MisMatch Repair/Høye nivåer av MicroSatellite Instability (dMMR/MSI-H)-svulster må ha utviklet seg under eller etter pembrolizumab.
4. Målbar sykdom ved RECIST 1.1-kriterier ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI).
5. Villig til å gi en biopsi på tidspunktene som er angitt i aktivitetsplanen.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 1.

7. Tilstrekkelig organfunksjon som definert som:

   Hematologisk:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500/mm3
   • Blodplateantall ≥ 100 000/mm3
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL

   Hepatisk:

   • Totalt bilirubin ≤ 1,5x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
   • Asparat animotransferace/alaninaminotransferase (AST(SGOT)/ALT(SGPT)) ≤ 3 × institusjonell ULN
   • Pasienter med levermetastaser vil få lov til å registrere seg med ASAT- og ALAT-nivåer ≤ 5 x ULN.

   Nyre:

   • Estimert kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen:

   • Menn:

     (140-alder) × vekt [kg] / serumkreatinin [mgdL] × 72

   • Kvinner:

   ((140-alder) × vekt [kg] / serumkreatinin [mgdL] × 72) × 0,85

8. For kvinnelige pasienter: Negativ serumgraviditetstest innen 72 timer før første dose studiemedisiner for kvinner i fertil alder. Følgende definisjoner gjelder:

   • Kvinner i fertil alder, definert som en kjønnsmoden kvinne:
   • Har ikke vært naturlig postmenopausal i minst 12 påfølgende måneder (dvs. hvem som har hatt mens når som helst i de foregående 12 påfølgende månedene).
   • Har ikke gjennomgått overgangsalder, kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
   • Gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
   • Kvinner som ikke er i fertil alder:
   • Amenoréisk i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hvis noen.
   • Gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
9. Mannlige og kvinnelige pasienter i fertil alder samtykker i å bruke svært effektiv prevensjon gjennom hele studien og minst 90 dager etter siste studiebehandling.
10. Gjenoppretting til baseline eller ≤ grad 1 CTCAE v5.0 fra toksisitet relatert til tidligere kreftbehandling, med mindre den behandlende utrederen vurderer det som klinisk ikke signifikant.
11. Kunne gi informert samtykke og villig til å signere et godkjent samtykkeskjema som er i samsvar med føderale og institusjonelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

1. Mottok systemisk antineoplastisk terapi (inkludert ukonjugerte terapeutiske antistoffer og toksinimmunkonjugater) eller en hvilken som helst undersøkelsesbehandling ≤ 14 dager eller innen fem halveringstider før oppstart av studiebehandlingen, avhengig av hva som er kortest.

2. Fikk strålebehandling ≤ 14 dager før første dose av studiebehandlingen.

   Merk: Lokalisert strålebehandling for behandling av symptomatisk benmetastase er tillatt i løpet av denne tidsrammen.

3. Gjennomgått større operasjoner ≤ 3 uker før oppstart av studiemedikamentet eller som ikke har kommet seg helt etter større operasjon.
4. Diagnostisering av en annen malignitet innen ≤ 3 år før studieregistrering, bortsett fra de som anses å være tilstrekkelig behandlet uten tegn på sykdom eller symptomer og/eller vil ikke kreve behandling i løpet av studiens varighet (dvs. hudkreft i basalcelle eller plateepitel, karsinom in situ i brystet, blæren eller livmorhalsen, eller lavgradig prostatakreft med Gleason-score ≤ 6).

5. Kjente ukontrollerte hjernemetastaser eller kranial epidural sykdom.

   Merk: Pasienter med stabile hjernemetastaser enten behandlet eller behandlet med en stabil dose steroider (

6. Anamnese eller nåværende bevis på sentral serøs retinopati (CSR) eller retinal veneokklusjon (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet).

7. Aktuelle bevis på ukontrollert, betydelig interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:

   Kardiovaskulære lidelser:

   • Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
   • Hjerneslag (inkludert forbigående iskemisk anfall [TIA]), hjerteinfarkt (MI) eller andre iskemiske hendelser eller tromboemboliske hendelser (f.eks. dyp venøs trombose, lungeemboli) innen 3 måneder før første dose.
   • Varighet av QT-intervall (QTc-forlengelse) definert som en QTcF > 500 ms.
   • Kjent medfødt lang QT.
   • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 50 %.

   Historie om anfall

   Nedsatt gastrointestinal funksjon eller gastrointestinal sykdom (f.eks. ulcerøs sykdom, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré eller malabsorpsjonssyndrom).

   Enhver annen tilstand som etter etterforskerens vurdering ville kontraindisere pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer (f.eks. infeksjon/betennelse, intestinal obstruksjon, ute av stand til å svelge medisiner, [pasienter vil kanskje ikke motta narkotika gjennom en ernæringssonde], sosiale/psykologiske problemer osv.)

8. Tidligere reseksjon i magen eller tolvfingertarmen som etter hovedetterforskeren og medisinsk monitor vil påvirke nedbrytningen og absorpsjonen av studiemedisinene. En pasient med ernæringssonde bør også utelukkes, da ulixertinib-kapsler ikke kan brytes fra hverandre.

9. Kjent HIV-infeksjon med påvisbar virusmengde innen 6 måneder etter forventet behandlingsstart.

   Merk: Pasienter på effektiv antiretroviral behandling med en uoppdagbar virusmengde innen 6 måneder etter forventet behandlingsstart er kvalifisert for denne studien.

10. Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse, radiografiske funn og tuberkulose (TB) testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), eller hepatitt C.

    Merk: Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.

11. Medisinske, psykiatriske, kognitive eller andre forhold som kan kompromittere pasientens evne til å forstå pasientinformasjonen, gi informert samtykke, overholde studieprotokollen eller fullføre studien.
12. Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesprodukt (IP) eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
13. Pasienter som tar forbudte medisiner som beskrevet i protokollen. En utvaskingsperiode med forbudte medisiner i en periode på minst 5 halveringstider eller som klinisk indisert bør inntreffe før behandlingsstart.