Proef van Ulixertinib in combinatie met Hydroxychloroquine bij patiënten met geavanceerde gastro-intestinale (GI) maligniteiten

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënt van ≥ 18 jaar.
2. Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de slokdarm, plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm, GEJ-adenocarcinoom, adenocarcinoom van de maag, adenocarcinoom van de pancreas, intrahepatisch cholangiocarcinoom, perihilar cholangiocarcinoom, extrahepatisch cholangiocarcinoom of colorectaal adenocarcinoom met een MAPK-gemuteerde gastro-intestinale maligniteit: KRAS, BRAF0, HRV0, BRAF0 MEK 1/2 (MAP2K1/2) of ERK 1/2 (MAPK3/1).

3. Progressie op of tijdens standaard therapielijnen:

   • Bij patiënten met intrahepatisch cholangiocarcinoom, perihilair cholangiocarcinoom of extrahepatisch cholangiocarcinoom moet progressie zijn opgetreden tijdens of na het ontvangen van een eerstelijnsregime van gemcitabine/cisplatine, tenzij de behandelend onderzoeker oordeelt dat het niet in aanmerking komt voor op chemotherapie gebaseerde regimes vanwege eerdere comorbiditeiten.
   • Patiënten met adenocarcinoom van de alvleesklier moeten progressie hebben vertoond tijdens of na eerstelijnstherapie met FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX, gemcitabine/nab-paclitaxel, tenzij de behandelend onderzoeker het ongeschikt acht voor op chemotherapie gebaseerde regimes vanwege eerdere comorbiditeiten.
   • Patiënten met colorectaal adenocarcinoom moeten progressie hebben vertoond tijdens of na hun eerste twee behandelingslijnen, waaronder FOLFOX ± Avastin en FOLFIRI ± Avastin, tenzij de behandelend onderzoeker het ongeschikt acht voor op chemotherapie gebaseerde regimes vanwege eerdere comorbiditeiten.
   • Patiënten met adenocarcinoom van de slokdarm, plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm, GEJ-adenocarcinoom of adenocarcinoom van de maag moeten progressie hebben vertoond tijdens of na hun eerste twee therapielijnen.
   • Aanvaardbare eerstelijnsregimes: FOLFOX, 5-FU/Cisplatine, FOLFIRI, Paclitaxel/Cisplatine of Carboplatine, Docetaxel/Cisplatine, DCF (of modificaties daarvan), of ECF (of modificaties daarvan), tenzij de behandelend onderzoeker niet in aanmerking komt voor chemotherapie -gebaseerde regimes als gevolg van eerdere comorbiditeiten.
   • Aanvaardbare tweedelijnsregimes: Ramucirumab/Paclitaxel, Docetaxel, Paclitaxel, Irinotecan, Trifluridine/Tipiracil of FOLFIRI, tenzij de behandelend onderzoeker het ongeschikt acht voor op chemotherapie gebaseerde regimes vanwege eerdere comorbiditeit.
   • Patiënten met deficiënte MisMatch Repair/Hoge niveaus van MicroSatellite Instability (dMMR/MSI-H)-tumoren moeten tijdens of na pembrolizumab zijn gegroeid.
4. Meetbare ziekte volgens RECIST 1.1-criteria door computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI).
5. Bereid zijn om een ​​biopsie te geven op de tijdstippen die op het activiteitenschema staan ​​vermeld.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus ≤ 1.

7. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd als:

   Hematologische:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500/mm3
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3
   • Hemoglobine ≥ 9 g/dl

   Lever:

   • Totaal Bilirubine ≤ 1,5x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
   • Asparaat animotransferace /Alanine aminotransferase (AST(SGOT)/ALT(SGPT)) ≤ 3 × institutionele ULN
   • Patiënten met levermetastasen mogen zich inschrijven met ASAT- en ALAT-waarden ≤ 5 x ULN.

   nier:

   • Geschatte creatinineklaring ≥ 50 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault:

   • reuen:

     (leeftijd 140) × gewicht [kg] / serumcreatinine [mgdL] × 72

   • Vrouwtjes:

   ((140-leeftijd) × gewicht [kg] / serumcreatinine [mgdL] × 72)×0,85

8. Voor vrouwelijke patiënten: Negatieve serumzwangerschapstest binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddelen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd. De volgende definities zijn van toepassing:

   • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als een seksueel volwassen vrouw:
   • Is gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest (d.w.z. wie heeft in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden op enig moment menstruatie gehad).
   • Heeft geen menopauze ondergaan, chirurgische sterilisatie (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
   • Chirurgische sterilisatie ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
   • Vrouwen die niet zwanger kunnen worden:
   • Amenorroe gedurende 12 maanden of langer na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, indien van toepassing.
   • Chirurgische sterilisatie ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
9. Mannelijke en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, stemmen ermee in om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en ten minste 90 dagen na de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling.
10. Herstel tot baseline of ≤ Graad 1 CTCAE v5.0 van toxiciteit gerelateerd aan een eerdere kankertherapie, tenzij dit door de behandelend onderzoeker als klinisch niet significant wordt beschouwd.
11. In staat om geïnformeerde toestemming te geven en bereid om een ​​goedgekeurd toestemmingsformulier te ondertekenen dat voldoet aan de federale en institutionele richtlijnen.

Uitsluitingscriteria:

1. Systemische antineoplastische therapie (inclusief niet-geconjugeerde therapeutische antilichamen en toxine-immunoconjugaten) of een onderzoekstherapie ≤ 14 dagen of binnen vijf halfwaardetijden voorafgaand aan het begin van de onderzoeksbehandeling hebben gekregen, afhankelijk van wat de kortste is.

2. Ontvangen radiotherapie ≤ 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling.

   Let op: Gelokaliseerde radiotherapie voor de behandeling van symptomatische botmetastasen is gedurende die periode toegestaan.

3. Een grote operatie hebben ondergaan ≤ 3 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die nog niet volledig hersteld zijn van een grote operatie.
4. De diagnose van een andere maligniteit binnen ≤ 3 jaar vóór deelname aan de studie, behalve die welke geacht worden afdoende behandeld te zijn zonder tekenen van ziekte of symptomen en/of waarvoor geen behandeling nodig is tijdens de duur van de studie (d.w.z. basaalcel- of plaveiselcelkanker, carcinoma in situ van de borst, blaas of baarmoederhals, of laaggradige prostaatkanker met Gleason-score ≤ 6).

5. Bekende ongecontroleerde hersenmetastasen of craniale epidurale ziekte.

   Opmerking: patiënten met stabiele hersenmetastasen die worden behandeld of worden behandeld met een stabiele dosis steroïden (

6. Voorgeschiedenis of actueel bewijs van centrale sereuze retinopathie (CSR) of retinale veneuze occlusie (RVO) of huidige risicofactoren voor RVO (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, voorgeschiedenis van hyperviscositeit).

7. Huidig ​​​​bewijs van ongecontroleerde, significante bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

   Cardiovasculaire aandoeningen:

   • Congestief hartfalen New York Heart Association klasse 3 of 4, onstabiele angina pectoris, ernstige hartritmestoornissen.
   • Beroerte (inclusief voorbijgaande ischemische aanval [TIA]), myocardinfarct (MI), of andere ischemische gebeurtenissen, of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 3 maanden vóór de eerste dosis.
   • Duur van het QT-interval (QTc-verlenging) gedefinieerd als een QTcF > 500 ms.
   • Bekende aangeboren lange QT.
   • Linkerventrikelejectiefractie < 50%.

   Geschiedenis van aanvallen

   Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree of malabsorptiesyndroom).

   Elke andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, een contra-indicatie zou vormen voor de deelname van de patiënt aan de klinische studie vanwege bezorgdheid over de veiligheid of naleving van klinische studieprocedures (bijv. infectie/ontsteking, darmobstructie, niet in staat om medicatie te slikken, [patiënten krijgen mogelijk de medicijn via een voedingssonde], sociale/psychische problemen, enz.)

8. Voorafgaande maag- of duodenale resectie die naar de mening van de hoofdonderzoeker en medische monitor de afbraak en absorptie van de onderzoeksmedicatie zou beïnvloeden. Een patiënt met een voedingssonde moet ook worden uitgesloten, aangezien ulixertinib-capsules niet uit elkaar kunnen worden gehaald.

9. Bekende hiv-infectie met een detecteerbare virale lading binnen 6 maanden na de verwachte start van de behandeling.

   Opmerking: Patiënten die effectieve antiretrovirale therapie ondergaan en binnen 6 maanden na de verwachte start van de behandeling een niet-detecteerbare virale lading hebben, komen in aanmerking voor deze studie.

10. Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie met klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, radiografische bevindingen en testen op tuberculose (tbc) in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat) of hepatitis C.

    Opmerking: Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.

11. Medische, psychiatrische, cognitieve of andere aandoeningen die het vermogen van de patiënt kunnen aantasten om de patiëntinformatie te begrijpen, geïnformeerde toestemming te geven, het onderzoeksprotocol na te leven of het onderzoek te voltooien.
12. Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct (IP) of een component in zijn formuleringen (NCI CTCAE v5.0 Graad ≥ 3).
13. Patiënten die verboden medicijnen gebruiken zoals beschreven in het protocol. Voordat met de behandeling wordt begonnen, dient een wash-outperiode van verboden medicatie gedurende een periode van ten minste 5 halfwaardetijden of zoals klinisch geïndiceerd te zijn.