Badanie Ulixertinibu w skojarzeniu z hydroksychlorochiną u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami przewodu pokarmowego

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat.
2. Potwierdzony histologicznie gruczolakorak przełyku, rak płaskonabłonkowy przełyku, gruczolakorak GEJ, gruczolakorak żołądka, gruczolakorak trzustki, wewnątrzwątrobowy rak dróg żółciowych, rak dróg żółciowych okołownękowych, zewnątrzwątrobowy rak dróg żółciowych lub gruczolakorak jelita grubego z nowotworem przewodu pokarmowego z mutacją MAPK: HRAS, BRAS, MEK 1/2 (MAP2K1/2) lub ERK 1/2 (MAPK3/1).

3. Progresja na lub w trakcie standardowych linii terapii:

   • U pacjentów z wewnątrzwątrobowym rakiem dróg żółciowych, rakiem dróg żółciowych okołownękowych lub pozawątrobowym rakiem dróg żółciowych wystąpiła progresja choroby w trakcie lub po leczeniu pierwszego rzutu gemcytabiną z cisplatyną, chyba że prowadzący badanie uzna, że ​​nie kwalifikują się do schematów opartych na chemioterapii z powodu wcześniejszych chorób współistniejących.
   • Pacjenci z gruczolakorakiem trzustki muszą mieć progresję w trakcie lub po leczeniu pierwszego rzutu FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX, gemcytabiną/nab-paklitakselem, chyba że badacz prowadzący uzna, że ​​nie kwalifikują się do schematów opartych na chemioterapii z powodu wcześniejszych chorób współistniejących.
   • Pacjenci z gruczolakorakiem jelita grubego muszą mieć progresję w trakcie lub po dwóch pierwszych liniach leczenia, w tym FOLFOX ± Avastin i FOLFIRI ± Avastin, chyba że prowadzący badacz uzna, że ​​nie kwalifikują się do schematów opartych na chemioterapii z powodu wcześniejszych chorób współistniejących.
   • Pacjenci z gruczolakorakiem przełyku, rakiem płaskonabłonkowym przełyku, gruczolakorakiem GEJ lub gruczolakorakiem żołądka muszą mieć progresję w trakcie lub po pierwszych dwóch liniach leczenia.
   • Dopuszczalne schematy leczenia pierwszego rzutu: FOLFOX, 5-FU/Cisplatyna, FOLFIRI, Paklitaksel/Cisplatyna lub Karboplatyna, Docetaksel/Cisplatyna, DCF (lub ich modyfikacje) lub ECF (lub ich modyfikacje), chyba że badacz uzna je za niekwalifikujące się do chemioterapii schematy oparte na wcześniejszych chorobach współistniejących.
   • Dopuszczalne schematy drugiego rzutu: Ramucyrumab/Paklitaksel, Docetaksel, Paklitaksel, Irynotekan, Triflurydyna/Typiracyl lub FOLFIRI, chyba że badacz prowadzący uzna, że ​​nie kwalifikują się do schematów opartych na chemioterapii z powodu wcześniejszych chorób współistniejących.
   • Pacjenci z niedoborem guzów naprawczych MisMatch/wysokim poziomem niestabilności mikrosatelitarnej (dMMR/MSI-H) musieli mieć progresję w trakcie pembrolizumabu lub po jego zakończeniu.
4. Mierzalna choroba według kryteriów RECIST 1.1 za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI).
5. Gotowość do wykonania biopsji w punktach czasowych wskazanych w harmonogramie działań.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

7. Odpowiednia funkcja narządów zdefiniowana jako:

   Hematologiczny:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 000/mm3
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl

   Wątrobiany:

   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5x instytucjonalna górna granica normy (GGN)
   • Animotransferaza asparaginianowa/aminotransferaza alaninowa (AST(SGOT)/ALT(SGPT)) ≤ 3 × ULN w placówce
   • Pacjenci z przerzutami do wątroby będą mogli zostać włączeni do badania z poziomem AST i ALT ≤ 5 x GGN.

   Nerkowy:

   • Szacunkowy klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta:

   • Mężczyźni:

     (140-wiek) × masa ciała [kg] / kreatynina w surowicy [mgdl] × 72

   • kobiety:

   ((140-wiek) × masa ciała [kg] / kreatynina w surowicy [mgdl] × 72) × 0,85

8. Dla pacjentek: Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanych leków u kobiet w wieku rozrodczym. Stosuje się następujące definicje:

   • Kobiety w wieku rozrodczym, określane jako kobiety dojrzałe seksualnie:
   • Nie była naturalnie po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy (tj. która miała miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu ostatnich 12 kolejnych miesięcy).
   • Nie przeszła menopauzy, sterylizacji chirurgicznej (obustronnej usunięcia jajników lub histerektomii).
   • Przeszedł sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
   • Kobiety nie mogące zajść w ciążę:
   • Brak miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszelkich egzogennych terapii hormonalnych, jeśli takie istnieją.
   • Przeszedł sterylizację chirurgiczną (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajowodu lub histerektomia).
9. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym zgadzają się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały czas trwania badania i co najmniej 90 dni po ostatnim podaniu badanego leku.
10. Powrót do stanu początkowego lub stopnia ≤ 1 CTCAE v5.0 po toksyczności związanej z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, chyba że prowadzący badanie uzna, że ​​klinicznie nieistotne.
11. Zdolność do wyrażenia świadomej zgody i chęć podpisania zatwierdzonego formularza zgody, który jest zgodny z wytycznymi federalnymi i instytucjonalnymi.

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymał ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową (w tym nieskoniugowane przeciwciała terapeutyczne i immunokoniugaty toksyn) lub jakąkolwiek eksperymentalną terapię ≤ 14 dni lub w ciągu pięciu okresów półtrwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy.

2. Otrzymano radioterapię ≤ 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku.

   Uwaga: miejscowa radioterapia w leczeniu objawowych przerzutów do kości jest dozwolona w tym przedziale czasowym.

3. Przeszli poważną operację ≤ 3 tygodnie przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub którzy nie w pełni wyzdrowiali po poważnej operacji.
4. Rozpoznanie innego nowotworu złośliwego w ciągu ≤ 3 lat przed włączeniem do badania, z wyjątkiem tych, które uważa się za odpowiednio leczone bez objawów choroby lub objawów i/lub nie będą wymagały leczenia w czasie trwania badania (tj. rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, rak in situ piersi, pęcherza moczowego lub szyjki macicy lub rak gruczołu krokowego o niskim stopniu złośliwości z wynikiem w skali Gleasona ≤ 6).

5. Znane niekontrolowane przerzuty do mózgu lub choroba zewnątrzoponowa czaszki.

   Uwaga: Pacjenci ze stabilnymi przerzutami do mózgu leczeni lub leczeni stabilną dawką steroidów (

6. Historia lub aktualne dowody centralnej retinopatii surowiczej (CSR) lub niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub obecne czynniki ryzyka RVO (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, nadmierna lepkość w wywiadzie).

7. Aktualne dowody niekontrolowanej, istotnej współistniejącej choroby, w tym między innymi następujące warunki:

   Zaburzenia sercowo-naczyniowe:

   • Zastoinowa niewydolność serca klasy 3 lub 4 według New York Heart Association, niestabilna dusznica bolesna, poważne zaburzenia rytmu serca.
   • Udar (w tym przemijający napad niedokrwienny [TIA]), zawał mięśnia sercowego (MI) lub inne zdarzenia niedokrwienne lub zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki.
   • Czas trwania odstępu QT (wydłużenie QTc) zdefiniowany jako QTcF > 500 ms.
   • Znany wrodzony długi odstęp QT.
   • Frakcja wyrzutowa lewej komory < 50%.

   Historia napadów padaczkowych

   Upośledzenie funkcji przewodu pokarmowego lub choroba przewodu pokarmowego (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka lub zespół złego wchłaniania).

   Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub przestrzegania procedur badania klinicznego (np. narkotyk przez sondę], problemy społeczne/psychologiczne itp.)

8. Wcześniejsza resekcja żołądka lub dwunastnicy, która w opinii głównego badacza i monitora medycznego wpłynęłaby na rozkład i wchłanianie badanych leków. Należy również wykluczyć pacjenta z sondą do karmienia, ponieważ kapsułek uliksertynibu nie można rozbić.

9. Znane zakażenie wirusem HIV z wykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy od przewidywanego rozpoczęcia leczenia.

   Uwaga: Do tego badania kwalifikują się pacjenci poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy od przewidywanego rozpoczęcia leczenia.

10. Aktywna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie fizykalne, wyniki badań radiologicznych i badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C.

    Uwaga: Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.

11. Warunki medyczne, psychiatryczne, poznawcze lub inne, które mogą zagrozić zdolności pacjenta do zrozumienia informacji o pacjencie, wyrażenia świadomej zgody, przestrzegania protokołu badania lub ukończenia badania.
12. Znana wcześniejsza ciężka nadwrażliwość na produkt badany (IP) lub którykolwiek składnik jego preparatu (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v5.0).
13. Pacjenci przyjmujący leki zabronione zgodnie z protokołem. Przed rozpoczęciem leczenia powinien nastąpić okres wypłukiwania zabronionych leków przez okres co najmniej 5 okresów półtrwania lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.