Испытание уликсертиниба в комбинации с гидроксихлорохином у пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Критерии включения:

1. Пациент мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
2. Гистологически подтвержденная аденокарцинома пищевода, плоскоклеточная карцинома пищевода, аденокарцинома GEJ, аденокарцинома желудка, аденокарцинома поджелудочной железы, внутрипеченочная холангиокарцинома, перихилярная холангиокарцинома, внепеченочная холангиокарцинома или колоректальная аденокарцинома с мутацией MAPK в ЖКТ: KRAS, NRV0BRAS, non HRAS, HRAS МЕК 1/2 (МАП2К1/2) или ЭРК 1/2 (МАПК3/1).

3. Прогрессирование на стандартных линиях терапии или во время них:

   • Пациенты с внутрипеченочной холангиокарциномой, околокорневой холангиокарциномой или внепеченочной холангиокарциномой должны иметь прогрессирование во время или после получения схемы первой линии гемцитабина/цисплатина, если только лечащий исследователь не сочтет, что лечащий исследователь не имеет права на получение схем на основе химиотерапии из-за предшествующих сопутствующих заболеваний.
   • Пациенты с аденокарциномой поджелудочной железы должны иметь прогрессирование во время или после терапии первой линии FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX, гемцитабином/наб-паклитакселом, если только лечащий исследователь не сочтет их неприемлемыми для получения химиотерапевтических схем из-за предшествующих сопутствующих заболеваний.
   • Пациенты с колоректальной аденокарциномой должны иметь прогрессирование во время или после первых двух линий терапии, включая FOLFOX ± Avastin и FOLFIRI ± Avastin, если только лечащий исследователь не сочтет их неприемлемыми для получения режимов на основе химиотерапии из-за предшествующих сопутствующих заболеваний.
   • Пациенты с аденокарциномой пищевода, плоскоклеточным раком пищевода, аденокарциномой GEJ или аденокарциномой желудка должны были прогрессировать во время или после первых двух линий терапии.
   • Приемлемые схемы первого ряда: FOLFOX, 5-FU/цисплатин, FOLFIRI, паклитаксел/цисплатин или карбоплатин, доцетаксел/цисплатин, DCF (или их модификации) или ECF (или их модификации), если лечащий исследователь не сочтет их неприемлемыми для получения химиотерапии. схемы на основе предшествующих сопутствующих заболеваний.
   • Приемлемые схемы второй линии: рамуцирумаб/паклитаксел, доцетаксел, паклитаксел, иринотекан, трифлуридин/типирацил или FOLFIRI, если лечащий исследователь не считает их неприемлемыми для получения схем на основе химиотерапии из-за предшествующих сопутствующих заболеваний.
   • Пациенты с опухолями с недостаточным восстановлением MisMatch Repair/высоким уровнем микросателлитной нестабильности (dMMR/MSI-H) должны были прогрессировать во время или после применения пембролизумаба.
4. Поддающееся измерению заболевание по критериям RECIST 1.1 с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ).
5. Готов предоставить биопсию в сроки, указанные в Графике работ.
6. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности ≤ 1.

7. Адекватная функция органов определяется как:

   Гематологические:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм3
   • Гемоглобин ≥ 9 г/дл

   Печеночный:

   • Общий билирубин ≤ 1,5-кратного установленного верхнего предела нормы (ВГН)
   • Аспарагинаминотрансфераза / аланинаминотрансфераза (АСТ (SGOT) / АЛТ (SGPT)) ≤ 3 × ВГН учреждения
   • Пациентам с метастазами в печень будет разрешено регистрироваться с уровнями АСТ и АЛТ ≤ 5 x ULN.

   Почечная:

   • Расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта:

   • Кобели:

     (140 лет) × вес [кг] / креатинин сыворотки [мгдл] × 72

   • Женщины:

   ((140-возраст) × вес [кг] / креатинин сыворотки [мгдл] × 72) × 0,85

8. Для женщин: отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до первой дозы исследуемых препаратов для женщин детородного возраста. Применяются следующие определения:

   • Женщины детородного возраста, определяемые как половозрелые женщины:
   • Не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у кого были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд).
   • Не подвергалась менопаузе, хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
   • Проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
   • Женщины не детородного возраста:
   • Аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, если таковые имеются.
   • Проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
9. Пациенты мужского и женского пола детородного возраста соглашаются использовать высокоэффективные средства контрацепции на протяжении всего исследования и не менее 90 дней после последнего приема исследуемого препарата.
10. Восстановление до исходного уровня или ≤ 1 степени CTCAE v5.0 после токсичности, связанной с любой предшествующей противораковой терапией, если только лечащий исследователь не считает клинически значимым.
11. Способен предоставить информированное согласие и готов подписать утвержденную форму согласия, которая соответствует федеральным и институциональным правилам.

Критерий исключения:

1. Получал системную противоопухолевую терапию (включая неконъюгированные терапевтические антитела и иммуноконъюгаты токсина) или любую исследуемую терапию ≤ 14 дней или в течение пяти периодов полувыведения до начала исследуемого лечения, в зависимости от того, что короче.

2. Получил лучевую терапию ≤ 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.

   Примечание. В этот период разрешена локальная лучевая терапия для лечения симптоматических метастазов в кости.

3. Перенесшие серьезную операцию ≤ 3 недель до начала приема исследуемого препарата или не полностью восстановившиеся после серьезной операции.
4. Диагноз другого злокачественного новообразования в течение ≤ 3 лет до включения в исследование, за исключением тех, которые, как считается, получают адекватное лечение без признаков заболевания или симптомов и/или не требуют терапии в течение всего периода исследования (например, базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, карцинома in situ молочной железы, мочевого пузыря или шейки матки или рак предстательной железы низкой степени злокачественности с оценкой по шкале Глисона ≤ 6).

5. Известные неконтролируемые метастазы в головной мозг или краниальная эпидуральная болезнь.

   Примечание: пациенты со стабильными метастазами в головной мозг, получающие или получающие стабильную дозу стероидов (

6. История или текущие данные о центральной серозной ретинопатии (ЦСР) или окклюзии вен сетчатки (ОКС) или текущие факторы риска ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, гипервязкость в анамнезе).

7. Текущие доказательства неконтролируемого серьезного интеркуррентного заболевания, включая, помимо прочего, следующие состояния:

   Сердечно-сосудистые расстройства:

   • Застойная сердечная недостаточность класса 3 или 4 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, нестабильная стенокардия, серьезные сердечные аритмии.
   • Инсульт (в том числе транзиторная ишемическая атака [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другие ишемические явления или тромбоэмболические явления (например, тромбоз глубоких вен, легочная эмболия) в течение 3 месяцев до первой дозы.
   • Продолжительность интервала QT (удлинение QTc), определяемая как QTcF > 500 мс.
   • Известный врожденный удлиненный интервал QT.
   • Фракция выброса левого желудочка < 50%.

   История приступов

   Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечное заболевание (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея или синдром мальабсорбции).

   Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, является противопоказанием для участия пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования (например, инфекция/воспаление, кишечная непроходимость, неспособность глотать лекарство, [пациенты не могут получать наркотики через зонд], социальные/психологические проблемы и т.д.)

8. Предыдущая резекция желудка или двенадцатиперстной кишки, которая, по мнению главного исследователя и медицинского наблюдателя, повлияет на расщепление и всасывание исследуемых препаратов. Следует также исключить пациентов с питательным зондом, поскольку капсулы уликсертиниба нельзя разламывать.

9. Известная ВИЧ-инфекция с определяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после предполагаемого начала лечения.

   Примечание. Пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после предполагаемого начала лечения, имеют право на участие в этом исследовании.

10. Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование, рентгенографические данные и тестирование на туберкулез (ТБ) в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)) или гепатит С.

    Примечание. Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.

11. Медицинские, психиатрические, когнитивные или другие состояния, которые могут поставить под угрозу способность пациента понимать информацию о пациенте, давать информированное согласие, соблюдать протокол исследования или завершить исследование.
12. Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту (IP) или любому компоненту в его составе (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
13. Пациенты, принимающие запрещенные препараты, как описано в протоколе. Перед началом лечения должен наступить период вымывания запрещенных препаратов в течение не менее 5 периодов полувыведения или по клиническим показаниям.