Prova di Ulixertinib in combinazione con idrossiclorochina in pazienti con neoplasie gastrointestinali (GI) avanzate

Criterio di inclusione:

1. Paziente maschio o femmina di età ≥ 18 anni.
2. Adenocarcinoma esofageo confermato istologicamente, carcinoma a cellule squamose dell'esofago, adenocarcinoma GEJ, adenocarcinoma gastrico, adenocarcinoma pancreatico, colangiocarcinoma intraepatico, colangiocarcinoma perilare, colangiocarcinoma extraepatico o adenocarcinoma colorettale con tumore GI con mutazione MAPK: KRAS, NRAS, HRAS, BRAF non-V600, MEK 1/2 (MAP2K1/2) o ERK 1/2 (MAPK3/1).

3. Progressione durante o durante le linee terapeutiche standard:

   • I pazienti con colangiocarcinoma intraepatico, colangiocarcinoma perilare o colangiocarcinoma extraepatico devono essere progrediti durante o dopo aver ricevuto un regime di prima linea di gemcitabina/cisplatino a meno che non ritenuti idonei dallo sperimentatore curante a ricevere regimi basati su chemioterapia a causa di precedenti comorbidità.
   • I pazienti con adenocarcinoma pancreatico devono essere progrediti durante o dopo la terapia di prima linea con FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX, gemcitabina/nab-paclitaxel a meno che non siano ritenuti non idonei dallo sperimentatore curante a ricevere regimi basati su chemioterapia a causa di precedenti comorbilità.
   • I pazienti con adenocarcinoma del colon-retto devono essere progrediti durante o dopo le prime due linee di terapia, inclusi FOLFOX ± Avastin e FOLFIRI ± Avastin, a meno che non siano ritenuti non idonei dallo sperimentatore curante a ricevere regimi basati sulla chemioterapia a causa di precedenti comorbilità.
   • I pazienti con adenocarcinoma esofageo, carcinoma esofageo a cellule squamose, adenocarcinoma GEJ o adenocarcinoma gastrico devono essere progrediti durante o dopo le prime due linee di terapia.
   • Regimi di prima linea accettabili: FOLFOX, 5-FU/Cisplatino, FOLFIRI, Paclitaxel/Cisplatino o Carboplatino, Docetaxel/Cisplatino, DCF (o sue modifiche) o ECF (o sue modifiche) a meno che non sia ritenuto non idoneo dallo sperimentatore curante a ricevere la chemioterapia regimi basati su comorbidità a causa di precedenti comorbidità.
   • Regimi di seconda linea accettabili: Ramucirumab/Paclitaxel, Docetaxel, Paclitaxel, Irinotecan, Trifluridina/Tipiracil o FOLFIRI, a meno che non sia ritenuto non idoneo dallo sperimentatore curante a ricevere regimi basati su chemioterapia a causa di precedenti comorbidità.
   • I pazienti con tumori con deficit di MisMatch Repair/alti livelli di instabilità dei microsatelliti (dMMR/MSI-H) devono essere progrediti durante o dopo pembrolizumab.
4. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 mediante tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI).
5. Disponibilità a fornire una biopsia nei punti temporali indicati nel programma delle attività.
6. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

7. Adeguata funzione d'organo definita come:

   Ematologico:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/mm3
   • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm3
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL

   Epatico:

   • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma istituzionale (ULN)
   • Aspartato animotransferace/alanina aminotransferasi (AST(SGOT)/ALT(SGPT)) ≤ 3 × ULN istituzionale
   • I pazienti con metastasi epatiche potranno arruolarsi con livelli di AST e ALT ≤ 5 x ULN.

   Renale:

   • Clearance stimata della creatinina ≥ 50 mL/min secondo la formula di Cockcroft-Gault:

   • Maschi:

     (140 anni) × peso [kg] / creatinina sierica [mgdL] × 72

   • Femmine:

   ((140-età) × peso [kg] / creatinina sierica [mgdL] × 72) × 0,85

8. Per le pazienti di sesso femminile: test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della prima dose dei farmaci in studio per le donne in età fertile. Si applicano le seguenti definizioni:

   • Donne in età fertile, definite come donne sessualmente mature:
   • Non è stato naturalmente in post-menopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, chi ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi).
   • Non ha subito la menopausa, la sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
   • Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
   • Donne non in età fertile:
   • Amenorrea per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, se presenti.
   • Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
9. I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile accettano di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e almeno 90 giorni dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio.
10. Recupero al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v5.0 da tossicità correlate a qualsiasi precedente terapia antitumorale, a meno che non sia considerato clinicamente non significativo dallo sperimentatore curante.
11. In grado di fornire il consenso informato e disposto a firmare un modulo di consenso approvato conforme alle linee guida federali e istituzionali.

Criteri di esclusione:

1. - Ricevuta terapia antineoplastica sistemica (inclusi anticorpi terapeutici non coniugati e tossina immunoconiugata) o qualsiasi terapia sperimentale ≤ 14 giorni o entro cinque emivite prima dell'inizio del trattamento in studio, a seconda di quale sia la più breve.

2. Radioterapia ricevuta ≤ 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

   Nota: durante tale lasso di tempo è consentita la radioterapia localizzata per il trattamento delle metastasi ossee sintomatiche.

3. - Ha subito un intervento chirurgico maggiore ≤ 3 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si è completamente ripreso da un intervento chirurgico maggiore.
4. La diagnosi di un altro tumore maligno entro ≤ 3 anni prima dell'arruolamento nello studio, ad eccezione di quelli considerati adeguatamente trattati senza evidenza di malattia o sintomi e/o che non richiederanno terapia durante la durata dello studio (ad es. carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose, carcinoma in situ della mammella, della vescica o della cervice o carcinoma prostatico di basso grado con punteggio di Gleason ≤ 6).

5. Metastasi cerebrali non controllate note o malattia epidurale craniale.

   Nota: pazienti con metastasi cerebrali stabili trattati o in trattamento con una dose stabile di steroidi (

6. Anamnesi o evidenza attuale di retinopatia sierosa centrale (CSR) o occlusione della vena retinica (RVO) o fattori di rischio attuali per RVO (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, anamnesi di iperviscosità).

7. Prove attuali di malattia intercorrente significativa e incontrollata incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

   Patologie cardiovascolari:

   • Insufficienza cardiaca congestizia Classe 3 o 4 della New York Heart Association, angina pectoris instabile, gravi aritmie cardiache.
   • Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (IM) o altri eventi ischemici o eventi tromboembolici (p. es., trombosi venosa profonda, embolia polmonare) nei 3 mesi precedenti la prima dose.
   • Durata dell'intervallo QT (prolungamento QTc) definito come QTcF > 500 ms.
   • QT lungo congenito noto.
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 50%.

   Storia delle convulsioni

   Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea o sindrome da malassorbimento).

   Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico (ad esempio, infezione/infiammazione, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire farmaci, [i pazienti potrebbero non ricevere il droga attraverso un tubo di alimentazione], problemi sociali/psicologici, ecc.)

8. - Precedente resezione dello stomaco o del duodeno che, secondo l'opinione del Principal Investigator e del Medical Monitor, influenzerebbe la scomposizione e l'assorbimento dei farmaci in studio. Deve essere escluso anche un paziente con un tubo di alimentazione, poiché le capsule di ulixertinib non possono essere separate.

9. Infezione da HIV nota con carica virale rilevabile entro 6 mesi dall'inizio previsto del trattamento.

   Nota: i pazienti in terapia antiretrovirale efficace con una carica virale non rilevabile entro 6 mesi dall'inizio previsto del trattamento sono eleggibili per questo studio.

10. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico, risultati radiografici e test della tubercolosi (TB) in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)) o epatite C.

    Nota: i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

11. Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che possono compromettere la capacità del paziente di comprendere le informazioni del paziente, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo dello studio o completare lo studio.
12. Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale (IP) o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni (grado NCI CTCAE v5.0 ≥ 3).
13. Pazienti che assumono farmaci proibiti come descritto nel protocollo. Prima dell'inizio del trattamento deve verificarsi un periodo di sospensione dei farmaci proibiti per un periodo di almeno 5 emivite o come clinicamente indicato.