Ensaio de ulixertinibe em combinação com hidroxicloroquina em pacientes com malignidades gastrointestinais (GI) avançadas

Critério de inclusão:

1. Paciente do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos.
2. Adenocarcinoma de esôfago confirmado histologicamente, carcinoma de células escamosas de esôfago, adenocarcinoma de JEG, adenocarcinoma gástrico, adenocarcinoma pancreático, colangiocarcinoma intra-hepático, colangiocarcinoma peri-hilar, colangiocarcinoma extra-hepático ou adenocarcinoma colorretal com uma neoplasia GI com mutação MAPK: KRAS, NRAS, HRAS, BRAF não-V600, MEK 1/2 (MAP2K1/2) ou ERK 1/2 (MAPK3/1).

3. Progressão em ou durante as linhas padrão de terapia:

   • Pacientes com colangiocarcinoma intra-hepático, colangiocarcinoma peri-hilar ou colangiocarcinoma extra-hepático devem ter progredido durante ou após receber um regime de primeira linha de gencitabina/cisplatina, a menos que sejam considerados inelegíveis pelo investigador do tratamento para receber regimes baseados em quimioterapia devido a comorbidades anteriores.
   • Os pacientes com adenocarcinoma pancreático devem ter progredido durante ou após a terapia de primeira linha de FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX, gencitabina/nab-paclitaxel, a menos que sejam considerados inelegíveis pelo investigador do tratamento para receber regimes baseados em quimioterapia devido a comorbidades anteriores.
   • Os pacientes com adenocarcinoma colorretal devem ter progredido durante ou após suas duas primeiras linhas de terapia, incluindo FOLFOX ± Avastin e FOLFIRI ± Avastin, a menos que sejam considerados inelegíveis pelo investigador do tratamento para receber regimes baseados em quimioterapia devido a comorbidades anteriores.
   • Pacientes com adenocarcinoma esofágico, carcinoma de células escamosas esofágicas, adenocarcinoma GEJ ou adenocarcinoma gástrico devem ter progredido durante ou após as duas primeiras linhas de terapia.
   • Regimes de primeira linha aceitáveis: FOLFOX, 5-FU/Cisplatina, FOLFIRI, Paclitaxel/Cisplatina ou Carboplatina, Docetaxel/Cisplatina, DCF (ou suas modificações) ou ECF (ou suas modificações), a menos que seja considerado inelegível pelo investigador responsável pelo tratamento para receber quimioterapia devido a comorbidades anteriores.
   • Regimes aceitáveis ​​de segunda linha: Ramucirumabe/Paclitaxel, Docetaxel, Paclitaxel, Irinotecano, Trifluridina/Tipiracil ou FOLFIRI, a menos que seja considerado inelegível pelo investigador responsável pelo tratamento para receber regimes baseados em quimioterapia devido a comorbidades anteriores.
   • Pacientes com tumores deficientes de MisMatch Repair/altos níveis de instabilidade de microsatélites (dMMR/MSI-H) devem ter progredido durante ou após o pembrolizumabe.
4. Doença mensurável pelos critérios RECIST 1.1 por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI).
5. Disposto a fornecer uma biópsia nos momentos indicados no Cronograma de Atividades.
6. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

7. Função adequada dos órgãos, definida como:

   Hematologico:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/mm3
   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm3
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL

   Hepático:

   • Bilirrubina total ≤ 1,5x limite superior institucional do normal (LSN)
   • Asparato animotransferace/Alanina aminotransferase (AST(SGOT)/ALT(SGPT)) ≤ 3 × LSN institucional
   • Pacientes com metástases hepáticas poderão se inscrever com níveis de AST e ALT ≤ 5 x LSN.

   Renal:

   • Depuração de creatinina estimada ≥ 50 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault:

   • Homens:

     (140 anos) × peso [kg] / creatinina sérica [mgdL] × 72

   • Fêmeas:

   ((140-idade) × peso [kg] / creatinina sérica [mgdL] × 72) × 0,85

8. Para pacientes do sexo feminino: Teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes da primeira dose dos medicamentos do estudo para mulheres com potencial para engravidar. As seguintes definições se aplicam:

   • Mulheres com potencial para engravidar, definidas como mulheres sexualmente maduras:
   • Não tenha estado naturalmente na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos (ou seja, que tenha menstruado em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores).
   • Não sofreu menopausa, esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
   • Submeteu-se à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
   • Mulheres sem potencial para engravidar:
   • Amenorréica por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, se houver.
   • Submeteu-se à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
9. Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar concordam em usar contracepção altamente eficaz durante todo o estudo e pelo menos 90 dias após a última administração do tratamento do estudo.
10. Recuperação da linha de base ou ≤ CTCAE v5.0 de Grau 1 de toxicidades relacionadas a qualquer terapia anterior contra o câncer, a menos que seja considerado clinicamente não significativo pelo investigador responsável pelo tratamento.
11. Capaz de fornecer consentimento informado e disposto a assinar um formulário de consentimento aprovado em conformidade com as diretrizes federais e institucionais.

Critério de exclusão:

1. Recebeu terapia antineoplásica sistêmica (incluindo anticorpos terapêuticos não conjugados e imunoconjugados de toxina) ou qualquer terapia experimental ≤ 14 dias ou dentro de cinco meias-vidas antes de iniciar o tratamento do estudo, o que for mais curto.

2. Recebeu radioterapia ≤ 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.

   Nota: A radioterapia localizada para o tratamento de metástases ósseas sintomáticas é permitida durante esse período.

3. Foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 3 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram totalmente de uma cirurgia de grande porte.
4. O diagnóstico de outra malignidade ≤ 3 anos antes da inclusão no estudo, exceto para aqueles considerados adequadamente tratados sem evidência de doença ou sintomas e/ou não necessitarão de terapia durante a duração do estudo (isto é, câncer de pele basocelular ou escamoso, carcinoma in situ da mama, bexiga ou colo do útero, ou câncer de próstata de baixo grau com escore de Gleason ≤ 6).

5. Metástases cerebrais descontroladas conhecidas ou doença epidural craniana.

   Nota: Pacientes com metástases cerebrais estáveis ​​tratados ou em tratamento com uma dose estável de esteróides (

6. Histórico ou evidência atual de retinopatia serosa central (CSR) ou oclusão da veia retiniana (RVO) ou fatores de risco atuais para RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade).

7. Evidência atual de doença intercorrente significativa e não controlada, incluindo, entre outras, as seguintes condições:

   Distúrbios cardiovasculares:

   • Insuficiência cardíaca congestiva classe 3 ou 4 da New York Heart Association, angina pectoris instável, arritmias cardíacas graves.
   • AVC (incluindo ataque isquêmico transitório [AIT]), infarto do miocárdio (IM) ou outros eventos isquêmicos, ou evento tromboembólico (por exemplo, trombose venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de 3 meses antes da primeira dose.
   • Duração do intervalo QT (prolongamento do QTc) definida como QTcF > 500 ms.
   • QT longo congênito conhecido.
   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50%.

   Histórico de convulsões

   Comprometimento da função gastrointestinal ou doença gastrointestinal (por exemplo, doença ulcerativa, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia ou síndrome de má absorção).

   Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, contra-indicasse a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico (por exemplo, infecção/inflamação, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicamentos, [os pacientes não podem receber o droga através de um tubo de alimentação], questões sociais/psicológicas, etc.)

8. Ressecção anterior do estômago ou duodeno que, na opinião do Investigador Principal e do Monitor Médico, afetaria a degradação e absorção dos medicamentos do estudo. Um paciente com tubo de alimentação também deve ser excluído, pois as cápsulas de ulixertinibe não podem ser quebradas.

9. Infecção por HIV conhecida com carga viral detectável dentro de 6 meses do início previsto do tratamento.

   Nota: Os pacientes em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses do início previsto do tratamento são elegíveis para este estudo.

10. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico, achados radiográficos e testes de tuberculose (TB) de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)) ou hepatite C.

    Observação: Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.

11. Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam comprometer a capacidade do paciente de entender as informações do paciente, dar consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou concluir o estudo.
12. Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto experimental (IP) ou a qualquer componente de suas formulações (NCI CTCAE v5.0 Grau ≥ 3).
13. Pacientes que tomam medicamentos proibidos conforme descrito no protocolo. Um período de washout de medicamentos proibidos por um período de pelo menos 5 meias-vidas ou conforme clinicamente indicado deve ocorrer antes do início do tratamento.