Ensayo de Ulixertinib en combinación con hidroxicloroquina en pacientes con neoplasias malignas gastrointestinales (GI) avanzadas

Criterios de inclusión:

1. Paciente masculino o femenino con edad ≥ 18 años.
2. Adenocarcinoma de esófago confirmado histológicamente, carcinoma de células escamosas de esófago, adenocarcinoma de UGE, adenocarcinoma gástrico, adenocarcinoma de páncreas, colangiocarcinoma intrahepático, colangiocarcinoma perihiliar, colangiocarcinoma extrahepático o adenocarcinoma colorrectal que alberga una neoplasia GI mutada en MAPK: KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, no V600 MEK 1/2 (MAP2K1/2), o ERK 1/2 (MAPK3/1).

3. Progresión en o durante las líneas estándar de terapia:

   • Los pacientes con colangiocarcinoma intrahepático, colangiocarcinoma perihiliar o colangiocarcinoma extrahepático deben haber progresado durante o después de recibir un régimen de primera línea de gemcitabina/cisplatino, a menos que el investigador tratante no los considere elegibles para recibir regímenes basados ​​en quimioterapia debido a comorbilidades previas.
   • Los pacientes con adenocarcinoma de páncreas deben haber progresado durante o después del tratamiento de primera línea con FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX, gemcitabina/nab-paclitaxel, a menos que el investigador tratante los considere inelegibles para recibir regímenes basados ​​en quimioterapia debido a comorbilidades previas.
   • Los pacientes con adenocarcinoma colorrectal deben haber progresado durante o después de las dos primeras líneas de tratamiento, incluidos FOLFOX ± Avastin y FOLFIRI ± Avastin, a menos que el investigador tratante los considere inelegibles para recibir regímenes basados ​​en quimioterapia debido a comorbilidades previas.
   • Los pacientes con adenocarcinoma de esófago, carcinoma de células escamosas de esófago, adenocarcinoma de la UGE o adenocarcinoma gástrico deben haber progresado durante o después de las dos primeras líneas de tratamiento.
   • Regímenes de primera línea aceptables: FOLFOX, 5-FU/cisplatino, FOLFIRI, paclitaxel/cisplatino o carboplatino, docetaxel/cisplatino, DCF (o modificaciones de los mismos) o ECF (o modificaciones de los mismos) a menos que el investigador tratante lo considere no elegible para recibir quimioterapia -regímenes basados ​​en comorbilidades previas.
   • Regímenes de segunda línea aceptables: ramucirumab/paclitaxel, docetaxel, paclitaxel, irinotecán, trifluridina/tipiracil o FOLFIRI, a menos que el investigador tratante lo considere no elegible para recibir regímenes basados ​​en quimioterapia debido a comorbilidades previas.
   • Los pacientes con tumores de reparación de errores de coincidencia deficientes/niveles altos de inestabilidad de microsatélites (dMMR/MSI-H) deben haber progresado durante o después de pembrolizumab.
4. Enfermedad medible según los criterios RECIST 1.1 mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN).
5. Dispuesto a proporcionar una biopsia en los puntos de tiempo indicados en el Programa de actividades.
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 1.

7. Función adecuada de los órganos definida como:

   hematológico:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3
   • Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL

   Hepático:

   • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior institucional de la normalidad (LSN)
   • Aspartato animotransferasa/alanina aminotransferasa (AST(SGOT)/ALT(SGPT)) ≤ 3 × ULN institucional
   • Los pacientes con metástasis hepáticas podrán inscribirse con niveles de AST y ALT ≤ 5 x LSN.

   Renal:

   • Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 50 ml/min por fórmula de Cockcroft-Gault:

   • Hombres:

     (140-edad) × peso [kg] / creatinina sérica [mgdL] × 72

   • Hembras:

   ((140-edad) × peso [kg] / creatinina sérica [mgdL] × 72) × 0,85

8. Para pacientes mujeres: prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio para mujeres en edad fértil. Se aplican las siguientes definiciones:

   • Mujeres en edad fértil, definidas como mujeres sexualmente maduras:
   • No ha sido posmenopáusica natural durante al menos 12 meses consecutivos (es decir, que ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores).
   • No ha tenido menopausia, esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
   • Se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
   • Mujeres que no están en edad fértil:
   • Amenorreica durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, si los hubiere.
   • Se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
9. Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil aceptan usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y al menos 90 días después de la última administración del tratamiento del estudio.
10. Recuperación al valor inicial o ≤ Grado 1 CTCAE v5.0 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo contra el cáncer, a menos que el investigador tratante lo considere clínicamente no significativo.
11. Capaz de proporcionar consentimiento informado y dispuesto a firmar un formulario de consentimiento aprobado que se ajuste a las pautas federales e institucionales.

Criterio de exclusión:

1. Recibió terapia antineoplásica sistémica (incluidos anticuerpos terapéuticos no conjugados e inmunoconjugados de toxinas) o cualquier terapia en investigación ≤ 14 días o dentro de las cinco vidas medias antes de comenzar el tratamiento del estudio, lo que sea más corto.

2. Recibió radioterapia ≤ 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

   Nota: La radioterapia localizada para el tratamiento de la metástasis ósea sintomática está permitida durante ese período de tiempo.

3. Sometidos a una cirugía mayor ≤ 3 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado por completo de una cirugía mayor.
4. El diagnóstico de otra neoplasia maligna dentro de ≤ 3 años antes de la inscripción en el estudio, excepto aquellas que se consideren tratadas adecuadamente sin evidencia de enfermedad o síntomas y/o que no requerirán terapia durante la duración del estudio (es decir, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, carcinoma in situ de mama, vejiga o cuello uterino, o cáncer de próstata de bajo grado con puntaje de Gleason ≤ 6).

5. Metástasis cerebrales no controladas conocidas o enfermedad epidural craneal.

   Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales estables tratados o en tratamiento con una dosis estable de esteroides (

6. Antecedentes o evidencia actual de retinopatía serosa central (CSR) u oclusión de la vena retiniana (RVO) o factores de riesgo actuales para RVO (p. glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad).

7. Evidencia actual de enfermedad intercurrente significativa no controlada que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:

   Desordenes cardiovasculares:

   • Insuficiencia cardíaca congestiva Clase 3 o 4 de la New York Heart Association, angina de pecho inestable, arritmias cardíacas graves.
   • Accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT]), infarto de miocardio (IM) u otros eventos isquémicos o eventos tromboembólicos (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis.
   • Duración del intervalo QT (prolongación QTc) definida como un QTcF > 500 ms.
   • QT largo congénito conocido.
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50%.

   Historial de convulsiones

   Deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal (p. ej., enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea o síndrome de malabsorción no controlados).

   Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o al cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico (p. ej., infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar la medicación [los pacientes no droga a través de una sonda de alimentación], problemas sociales/psicológicos, etc.)

8. Resección estomacal o duodenal previa que, en opinión del Investigador Principal y el Monitor Médico, afectaría la descomposición y absorción de los medicamentos del estudio. También se debe excluir a un paciente con una sonda de alimentación, ya que las cápsulas de ulixertinib no se pueden romper.

9. Infección por VIH conocida con una carga viral detectable dentro de los 6 meses posteriores al inicio anticipado del tratamiento.

   Nota: Los pacientes que reciben una terapia antirretroviral efectiva con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores al inicio anticipado del tratamiento son elegibles para este ensayo.

10. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico, hallazgos radiográficos y pruebas de tuberculosis (TB) de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)) o hepatitis C.

    Nota: Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.

11. Condiciones médicas, psiquiátricas, cognitivas o de otro tipo que puedan comprometer la capacidad del paciente para comprender la información del paciente, dar su consentimiento informado, cumplir con el protocolo del estudio o completar el estudio.
12. Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación (PI) o a cualquier componente de sus formulaciones (NCI CTCAE v5.0 Grado ≥ 3).
13. Pacientes que toman medicamentos prohibidos como se describe en el protocolo. Debe ocurrir un período de lavado de medicamentos prohibidos por un período de al menos 5 vidas medias o según lo indicado clínicamente antes del inicio del tratamiento.