進行性胃腸（GI）悪性腫瘍患者におけるヒドロキシクロロキンと組み合わせたウリキセルチニブの試験

包含基準:

1. -18歳以上の男性または女性の患者。
2. 組織学的に確認された食道腺癌、食道扁平上皮癌、GEJ腺癌、胃腺癌、膵臓腺癌、肝内胆管癌、肝門部胆管癌、肝外胆管癌、またはMAPK変異GI悪性腫瘍を有する結腸直腸腺癌：KRAS、NRAS、HRAS、BRAF非V60 MEK 1/2 (MAP2K1/2)、または ERK 1/2 (MAPK3/1)。

3. 標準治療中または標準治療中の進行：

   • 肝内胆管がん、肺門周囲胆管がん、または肝外胆管がんの患者は、ゲムシタビン/シスプラチンの第一選択レジメンを受けている間または受けた後に進行している必要があります。
   • 膵臓腺癌の患者は、FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX、ゲムシタビン/nab-パクリタキセルによる一次治療中または治療後に進行している必要があります。
   • 結腸直腸腺癌の患者は、FOLFOX ± Avastin および FOLFIRI ± Avastin を含む最初の 2 ラインの治療中または治療後に進行している必要があります。
   • 食道腺癌、食道扁平上皮癌、GEJ 腺癌、または胃腺癌の患者は、最初の 2 段階の治療中または治療後に進行している必要があります。
   • 許容される一次治療レジメン: FOLFOX、5-FU/シスプラチン、FOLFIRI、パクリタキセル/シスプラチンまたはカルボプラチン、ドセタキセル/シスプラチン、DCF (またはその修正)、または ECF (またはその修正)以前の併存症によるベースのレジメン。
   • 許容される二次レジメン: ラムシルマブ/パクリタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル、イリノテカン、トリフルリジン/チピラシル、または FOLFIRI。
   • ミスマッチ修復の欠損/高レベルのマイクロサテライト不安定性 (dMMR/MSI-H) 腫瘍を有する患者は、ペムブロリズマブの投与中または投与後に進行している必要があります。
4. -コンピューター断層撮影（CT）または磁気共鳴画像法（MRI）によるRECIST 1.1基準による測定可能な疾患。
5. -活動スケジュールに示されている時点で生検を提供する意思がある。
6. -東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス≤1。

7. 以下のように定義された適切な臓器機能：

   血液学:

   • 絶対好中球数（ANC）≧1500/mm3
   • 血小板数≧100,000/mm3
   • ヘモグロビン≧9g/dL

   肝臓：

   • -総ビリルビン≤1.5倍の施設の正常上限（ULN）
   • -アスパラギン酸アニモトランスフェラーゼ/アラニンアミノトランスフェラーゼ（AST（SGOT）/ ALT（SGPT））≤3×施設ULN
   • 肝転移のある患者は、ASTおよびALTレベル≤5 x ULNで登録することが許可されます。

   腎臓：

   • Cockcroft-Gault式による推定クレアチニンクリアランス≧50mL/分：

   • 男性:

     (140歳)×体重[kg]/血清クレアチニン[mgdL]×72

   • 女性:

   ((140-年齢)×体重[kg]/血清クレアチニン[mgdL]×72)×0.85

8. 女性患者の場合：出産の可能性のある女性の場合、治験薬の初回投与前72時間以内の血清妊娠検査が陰性。 次の定義が適用されます。

   • 性的に成熟した女性として定義される、出産の可能性のある女性:
   • 少なくとも連続 12 か月間、自然に閉経後になっていない (つまり、過去 12 か月連続で月経があった人)。
   • -閉経、外科的不妊手術（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けていません。
   • -外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。
   • 出産の可能性がない女性:
   • もしあれば、すべての外因性ホルモン治療の中止後、12ヶ月以上の無月経。
   • -外科的滅菌（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた。
9. 出産の可能性のある男性および女性の患者は、研究全体を通して、および最後の研究治療投与から少なくとも90日後に、非常に効果的な避妊を使用することに同意します。
10. -以前のがん治療に関連する毒性からのベースラインまたはグレード1以下のCTCAE v5.0への回復。
11. -インフォームドコンセントを提供でき、連邦および機関のガイドラインに準拠した承認済みの同意書に署名する意思がある。

除外基準:

1. -全身抗腫瘍療法（結合していない治療用抗体および毒素免疫結合体を含む）または治験療法を14日以内または5半減期以内に受けた 研究治療を開始する前のいずれか短い方。

2. -研究治療の最初の投与の14日前までに放射線療法を受けた。

   注：症候性骨転移の治療のための局所放射線療法は、その期間中許可されています。

3. -治験薬を開始する3週間前までに大手術を受けたか、大手術から完全に回復していない。
4. -研究登録前の≤3年以内の別の悪性腫瘍の診断。ただし、疾患または症状の証拠がなく適切に治療されていると見なされるもの、および/または研究期間中に治療を必要としないものを除く（すなわち、基底細胞または扁平上皮細胞皮膚癌、乳房、膀胱または子宮頸部の上皮内がん、またはグリーソンスコアが6以下の低悪性度前立腺がん）。

5. -既知の制御されていない脳転移または頭蓋硬膜外疾患。

   注：安定した脳転移を有する患者は、ステロイドの安定した用量で治療を受けているか、治療を受けています（

6. -中心性漿液性網膜症（CSR）または網膜静脈閉塞症（RVO）の履歴または現在の証拠、またはRVOの現在の危険因子（例： コントロールされていない緑内障または高眼圧症、過粘稠度の病歴)。

7. 以下の状態を含むがこれらに限定されない、制御されていない重大な併発疾患の現在の証拠：

   心血管障害:

   • うっ血性心不全ニューヨーク心臓協会クラス 3 または 4、不安定狭心症、重篤な不整脈。
   • -脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞（MI）、またはその他の虚血性イベント、または血栓塞栓性イベント（例、深部静脈血栓症、肺塞栓症）初回投与前3か月以内。
   • -QTcF > 500ミリ秒として定義されるQT間隔（QTc延長）の持続時間。
   • 既知の先天性QT延長。
   • 左心室駆出率 < 50%。

   発作の歴史

   胃腸機能の障害または胃腸疾患（例えば、潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、または吸収不良症候群）。

   -治験責任医師の判断で、安全性への懸念または臨床試験手順の順守により、臨床試験への患者の参加を禁忌とするその他の状態（例：感染/炎症、腸閉塞、薬を飲み込めない、[患者は栄養チューブを介した薬物]、社会的/心理的問題など)

8. -以前の胃または十二指腸切除の意見では、治験責任医師および医療モニターは、研究薬の分解と吸収に影響を与えます。 ウリキセルチニブのカプセルは分解できないため、栄養チューブを装着している患者も除外する必要があります。

9. -予想される治療開始から6か月以内に検出可能なウイルス量を伴う既知のHIV感染。

   注: 予想される治療開始から 6 か月以内にウイルス量が検出されない有効な抗レトロウイルス療法を受けている患者は、この試験に適格です。

10. -結核（病歴、身体検査、X線所見、および現地の慣行に沿った結核（TB）検査を含む臨床評価）、B型肝炎（既知の陽性HBV表面抗原（HBsAg）の結果）、またはC型肝炎を含む活動性感染症。

    注: HBV 感染の過去または解決済みの患者 (B 型肝炎コア抗体 [抗 HBc] の存在および HBsAg の非存在として定義) は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。

11. -患者の情報を理解し、インフォームドコンセントを与え、研究プロトコルを遵守するか、研究を完了する能力を損なう可能性のある医学的、精神医学的、認知的またはその他の状態。
12. -治験薬（IP）またはその製剤中の任意の成分に対する既知の以前の重度の過敏症（NCI CTCAE v5.0グレード≥3）。
13. -プロトコルに記載されているように、禁止されている薬を服用している患者。 治療開始前に、半減期の少なくとも 5 倍の期間、または臨床的に必要とされる期間、禁止されている薬剤のウォッシュアウト期間を設ける必要があります。