Uliksertinibin ja hydroksiklorokiinin yhdistelmähoito potilailla, joilla on edennyt maha-suolikanavan (GI) pahanlaatuisia kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

1. Mies- tai naispotilas ≥ 18 vuotta.
2. Histologisesti vahvistettu ruokatorven adenokarsinooma, ruokatorven levyepiteelisyöpä, GEJ-adenokarsinooma, mahalaukun adenokarsinooma, haiman adenokarsinooma, intrahepaattinen kolangiokarsinooma, perihilaarinen kolangiokarsinooma, maksanulkoinen kolangiokarsinooma, maksan ulkopuolinen kolangiokarsinooma, HRAS-0AF BRAS, NRAS-harmonoitunut KRAS-molekulaarinen adenokarsinooma-6 MEK 1/2 (MAP2K1/2) tai ERK 1/2 (MAPK3/1).

3. Eteneminen standardihoitolinjojen aikana tai niiden aikana:

   • Potilaiden, joilla on intrahepaattinen kolangiokarsinooma, perihilarinen kolangiokarsinooma tai ekstrahepaattinen kolangiokarsinooma, on täytynyt olla edennyt ensilinjan gemsitabiini/sisplatiinihoidon aikana tai sen jälkeen, ellei hoitava tutkija katso, että he eivät ole kelvollisia saamaan kemoterapiapohjaisia ​​hoitoja aikaisempien rinnakkaissairauksien vuoksi.
   • Potilaiden, joilla on haiman adenokarsinooma, on täytynyt olla edennyt ensilinjan FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX, gemsitabiini/nab-paklitakselihoidon aikana tai sen jälkeen, ellei hoitava tutkija katso, että he eivät ole kelvollisia saamaan kemoterapiaan perustuvia hoitoja aikaisempien rinnakkaisten sairauksien vuoksi.
   • Potilaiden, joilla on paksusuolen ja peräsuolen adenokarsinooma, on täytynyt olla edennyt kahden ensimmäisen hoitolinjan aikana tai sen jälkeen, mukaan lukien FOLFOX ± Avastin ja FOLFIRI ± Avastin, ellei hoitava tutkija katso, että he eivät ole kelvollisia saamaan solunsalpaajahoitoa aiempien samanaikaisten sairauksien vuoksi.
   • Potilaiden, joilla on ruokatorven adenokarsinooma, ruokatorven okasolusyöpä, GEJ-adenokarsinooma tai mahalaukun adenokarsinooma, on täytynyt edetä kahden ensimmäisen hoitojakson aikana tai sen jälkeen.
   • Hyväksytyt ensilinjan hoito-ohjelmat: FOLFOX, 5-FU/sisplatiini, FOLFIRI, paklitakseli/sisplatiini tai karboplatiini, dosetakseli/sisplatiini, DCF (tai sen modifikaatiot) tai ECF (tai sen muunnelmat), ellei hoitava tutkija katso niitä kelpaamattomiksi kemoterapiaan -pohjaiset hoito-ohjelmat aiempien liitännäissairauksien vuoksi.
   • Hyväksyttävät toisen linjan hoito-ohjelmat: Ramusirumab/Paclitaxel, Docetaxel, Paclitaxel, Irinotecan, Trifluridine/Tipiracil tai FOLFIRI, ellei hoitava tutkija katso, että ne eivät kelpaa kemoterapiaan perustuvien hoitojen saamiseen aikaisempien samanaikaisten sairauksien vuoksi.
   • Potilaiden, joilla on puutteellinen MisMatch Repair/korkeatasoinen MicroSatellite Instability (dMMR/MSI-H) -kasvaimet, on täytynyt edetä pembrolitsumabin aikana tai sen jälkeen.
4. Mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1 -kriteereillä tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI).
5. Valmis antamaan biopsian toimintasuunnitelmassa ilmoitettuina aikoina.
6. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn tila ≤ 1.

7. Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti:

   Hematologinen:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500/mm3
   • Verihiutalemäärä ≥ 100 000/mm3
   • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl

   Maksa:

   • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
   • Asparaattianimotransferaasi/alaniiniaminotransferaasi (AST(SGOT)/ALT(SGPT)) ≤ 3 × laitoksen ULN
   • Potilaat, joilla on maksametastaaseja, voivat ilmoittautua, joiden AST- ja ALAT-arvot ovat ≤ 5 x ULN.

   Munuaiset:

   • Arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla:

   • Miehet:

     (140-ikä) × paino [kg] / seerumin kreatiniini [mgdl] × 72

   • Naiset:

   ((140-ikä) × paino [kg] / seerumin kreatiniini [mgdL] × 72) × 0,85

8. Naispotilaat: Negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta hedelmällisessä iässä oleville naisille. Seuraavat määritelmät ovat voimassa:

   • Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka määritellään sukukypsiksi naiseksi:
   • Ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 12 peräkkäiseen kuukauteen (eli hänellä on ollut kuukautiset milloin tahansa edellisten 12 peräkkäisen kuukauden aikana).
   • Ei ole käynyt vaihdevuosia, kirurgista sterilointia (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto).
   • Tehtiin kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto).
   • Naiset, jotka eivät ole hedelmällisessä iässä:
   • Amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien mahdollisten ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen.
   • Tehtiin kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai kohdunpoisto).
9. Hedelmällisessä iässä olevat mies- ja naispotilaat sopivat käyttävänsä erittäin tehokasta ehkäisyä koko tutkimuksen ajan ja vähintään 90 päivää viimeisen tutkimushoidon jälkeen.
10. Toipuminen lähtötasoon tai ≤ asteen 1 CTCAE v5.0 toksisuudesta, joka liittyy aikaisempaan syöpähoitoon, ellei hoitava tutkija katso sitä kliinisesti merkityksettömäksi.
11. Pystyy antamaan tietoon perustuvan suostumuksen ja on valmis allekirjoittamaan hyväksytyn suostumuslomakkeen, joka on liittovaltion ja institutionaalisten ohjeiden mukainen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Saatu systeemistä antineoplastista hoitoa (mukaan lukien konjugoimattomat terapeuttiset vasta-aineet ja toksiini-immunokonjugaatit) tai mitä tahansa tutkimushoitoa ≤ 14 päivää tai viiden puoliintumisajan sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista sen mukaan, kumpi on lyhyempi.

2. Sai sädehoitoa ≤ 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

   Huomautus: Paikallinen sädehoito oireisen luumetastaasin hoitoon on sallittu tänä aikana.

3. Joille on tehty suuri leikkaus ≤ 3 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai jotka eivät ole täysin toipuneet suuresta leikkauksesta.
4. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi ≤ 3 vuoden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista, lukuun ottamatta niitä, joiden katsotaan saaneen riittävästi hoitoa ilman merkkejä taudista tai oireista ja/tai jotka eivät vaadi hoitoa tutkimuksen keston aikana (ts. tyvisolu- tai levyepiteelisyöpä, rinta-, virtsarakon tai kohdunkaulan karsinooma in situ tai matala-asteinen eturauhassyöpä Gleason Score ≤ 6).

5. Tunnetut hallitsemattomat aivometastaasit tai kallon epiduraalinen sairaus.

   Huomautus: Potilaat, joilla on vakaat aivometastaasit ja joita joko hoidetaan tai joita hoidetaan vakaalla annoksella steroideja (

6. Aiempi tai nykyinen näyttö sentraalisesta seroosista retinopatiasta (CSR) tai verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai tämänhetkisistä RVO-riskitekijöistä (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hyperviskositeetti historiassa).

7. Nykyiset todisteet hallitsemattomista, merkittävistä sairauksista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

   Sydän- ja verisuonihäiriöt:

   • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka 3 tai 4, epästabiili angina pectoris, vakavat sydämen rytmihäiriöt.
   • Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muut iskeemiset tapahtumat tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotukos, keuhkoembolia) 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta.
   • QT-ajan kesto (QTc-ajan pidentyminen), joka määritellään QTcF:ksi > 500 ms.
   • Tunnettu synnynnäinen pitkä QT.
   • Vasemman kammion ejektiofraktio < 50 %.

   Kohtausten historia

   Ruoansulatuskanavan toiminnan heikkeneminen tai maha-suolikanavan sairaus (esim. haavainen sairaus, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli tai imeytymishäiriö).

   Mikä tahansa muu tila, joka tutkijan arvion mukaan olisi vasta-aiheinen potilaan osallistumiselle kliiniseen tutkimukseen turvallisuussyistä tai kliinisten tutkimusmenettelyjen noudattamisen vuoksi (esim. infektio/tulehdus, suolitukos, kyvyttömyys niellä lääkitystä, [potilaat eivät välttämättä saa huume syöttöletkun kautta], sosiaaliset/psykologiset ongelmat jne.)

8. Aiempi maha- tai pohjukaissuolen resektio, joka päätutkijan ja lääkärin näkemyksen mukaan vaikuttaisi tutkimuslääkkeiden hajoamiseen ja imeytymiseen. Myös potilas, jolla on ruokintaletku, tulee sulkea pois, koska uliksertinibikapseleita ei voi rikkoa.

9. Tunnettu HIV-infektio, jossa on havaittavissa oleva viruskuorma 6 kuukauden sisällä hoidon odotetusta alkamisesta.

   Huomautus: Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka saavat tehokasta antiretroviraalista hoitoa ja joiden viruskuormitusta ei voida havaita 6 kuukauden sisällä hoidon odotetusta alkamisesta.

10. Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen, röntgenlöydökset ja tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos) tai hepatiitti C.

    Huomautus: Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.

11. Lääketieteelliset, psykiatriset, kognitiiviset tai muut sairaudet, jotka voivat vaarantaa potilaan kyvyn ymmärtää potilastietoja, antaa tietoon perustuvan suostumuksen, noudattaa tutkimussuunnitelmaa tai suorittaa tutkimuksen loppuun.
12. Tunnettu aiempi vakava yliherkkyys tutkimustuotteelle (IP) tai jollekin sen koostumuksen aineosalle (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
13. Potilaat, jotka käyttävät kiellettyjä lääkkeitä protokollan mukaisesti. Kiellettyjen lääkkeiden huuhtoutumisjakso, jonka puoliintumisaika on vähintään 5 tai kliinisesti indikoitu, tulisi suorittaa ennen hoidon aloittamista.