Studie mit Ulixertinib in Kombination mit Hydroxychloroquin bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI).

Einschlusskriterien:

1. Männlicher oder weiblicher Patient im Alter von ≥ 18 Jahren.
2. Histologisch bestätigtes Adenokarzinom des Ösophagus, Plattenepithelkarzinom des Ösophagus, GEJ-Adenokarzinom, Adenokarzinom des Magens, Adenokarzinom des Pankreas, intrahepatisches Cholangiokarzinom, perihiläres Cholangiokarzinom, extrahepatisches Cholangiokarzinom oder kolorektales Adenokarzinom mit einer MAPK-mutierten GI-Malignität: KRAS, NRAS, NRAS, HRAS, HRAS MEK 1/2 (MAP2K1/2) oder ERK 1/2 (MAPK3/1).

3. Progression bei oder während Standardtherapien:

   • Patienten mit intrahepatischem Cholangiokarzinom, perihilärem Cholangiokarzinom oder extrahepatischem Cholangiokarzinom müssen während oder nach der Erstlinientherapie mit Gemcitabin/Cisplatin eine Progression aufweisen, es sei denn, der behandelnde Prüfarzt hält aufgrund früherer Komorbiditäten eine Chemotherapie-basierte Therapie für ungeeignet.
   • Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas müssen während oder nach der Erstlinientherapie mit FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX, Gemcitabin/nab-Paclitaxel eine Krankheitsprogression aufweisen, es sei denn, der behandelnde Prüfarzt hält aufgrund früherer Komorbiditäten eine Chemotherapie-basierte Behandlung für ungeeignet.
   • Patienten mit kolorektalem Adenokarzinom müssen während oder nach ihren ersten beiden Therapielinien, einschließlich FOLFOX ± Avastin und FOLFIRI ± Avastin, eine Progression aufweisen, es sei denn, der behandelnde Prüfarzt hält aufgrund früherer Komorbiditäten eine Chemotherapie-basierte Behandlung für ungeeignet.
   • Patienten mit Ösophagus-Adenokarzinom, Ösophagus-Plattenepithelkarzinom, GEJ-Adenokarzinom oder Magen-Adenokarzinom müssen während oder nach den ersten beiden Therapielinien fortgeschritten sein.
   • Akzeptable Erstlinientherapien: FOLFOX, 5-FU/Cisplatin, FOLFIRI, Paclitaxel/Cisplatin oder Carboplatin, Docetaxel/Cisplatin, DCF (oder Modifikationen davon) oder ECF (oder Modifikationen davon), es sei denn, der behandelnde Prüfarzt hält es für ungeeignet, eine Chemotherapie zu erhalten -basierte Therapien aufgrund früherer Komorbiditäten.
   • Akzeptable Zweitlinientherapien: Ramucirumab/Paclitaxel, Docetaxel, Paclitaxel, Irinotecan, Trifluridin/Tipiracil oder FOLFIRI, es sei denn, der behandelnde Prüfarzt hält aufgrund früherer Komorbiditäten eine Chemotherapie-basierte Therapie für ungeeignet.
   • Patienten mit mangelhafter MisMatch-Reparatur/hoher Mikrosatelliten-Instabilität (dMMR/MSI-H)-Tumoren müssen während oder nach Pembrolizumab fortgeschritten sein.
4. Messbare Krankheit nach RECIST 1.1-Kriterien durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT).
5. Bereit, eine Biopsie zu den im Aktivitätenplan angegebenen Zeitpunkten durchzuführen.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.

7. Angemessene Organfunktion im Sinne von:

   Hämatologisch:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/mm3
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl

   Leber:

   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5x institutionelle Obergrenze des Normalwertes (ULN)
   • Asparat-Animotransferase/Alanin-Aminotransferase (AST(SGOT)/ALT(SGPT)) ≤ 3 × institutioneller ULN
   • Patienten mit Lebermetastasen dürfen mit AST- und ALT-Werten ≤ 5 x ULN aufgenommen werden.

   Nieren:

   • Geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min nach Cockcroft-Gault-Formel:

   • Männchen:

     (140-Alter) × Gewicht [kg] / Serumkreatinin [mgdL] × 72

   • Weibchen:

   ((140-Alter) × Gewicht [kg] / Serum-Kreatinin [mgdL] × 72) × 0,85

8. Für weibliche Patienten: Negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienmedikamente für Frauen im gebärfähigen Alter. Es gelten folgende Definitionen:

   • Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als geschlechtsreife Frau:
   • Hat seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal stattgefunden (d. h., wer in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt Menstruation hatte).
   • Hat keine Menopause, chirurgische Sterilisation (beidseitige Ovarektomie oder Hysterektomie) durchgemacht.
   • Operative Sterilisation (beidseitige Ovarektomie oder Hysterektomie) durchgeführt.
   • Nicht gebärfähige Frauen:
   • Amenorrhoisch für 12 Monate oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen, falls vorhanden.
   • Operative Sterilisation (bilaterale Oophorektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
9. Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter verpflichten sich, während der gesamten Studie und mindestens 90 Tage nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
10. Erholung auf den Ausgangswert oder ≤ Grad 1 CTCAE v5.0 von Toxizitäten im Zusammenhang mit einer früheren Krebstherapie, es sei denn, der behandelnde Prüfarzt hat dies als klinisch nicht signifikant erachtet.
11. In der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und bereit, ein genehmigtes Einverständnisformular zu unterzeichnen, das den föderalen und institutionellen Richtlinien entspricht.

Ausschlusskriterien:

1. Erhalten einer systemischen antineoplastischen Therapie (einschließlich unkonjugierter therapeutischer Antikörper und Toxin-Immunkonjugate) oder einer Prüftherapie ≤ 14 Tage oder innerhalb von fünf Halbwertszeiten vor Beginn der Studienbehandlung, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.

2. Erhaltene Strahlentherapie ≤ 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

   Hinweis: Lokale Strahlentherapie zur Behandlung von symptomatischen Knochenmetastasen ist während dieses Zeitrahmens erlaubt.

3. Unterzog sich einer größeren Operation ≤ 3 Wochen vor Beginn der Studienmedikation oder die sich von einer größeren Operation nicht vollständig erholt haben.
4. Die Diagnose einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von ≤ 3 Jahren vor der Aufnahme in die Studie, mit Ausnahme derjenigen, die als angemessen behandelt gelten und keine Anzeichen von Krankheit oder Symptomen aufweisen und/oder während der Studiendauer keine Therapie erfordern (d. h. Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, Carcinoma in situ der Brust, Blase oder des Gebärmutterhalses oder niedriggradiger Prostatakrebs mit Gleason-Score ≤ 6).

5. Bekannte unkontrollierte Hirnmetastasen oder kraniale Epiduralerkrankung.

   Hinweis: Patienten mit stabilen Hirnmetastasen, die entweder behandelt wurden oder mit einer stabilen Dosis von Steroiden behandelt werden (

6. Vorgeschichte oder aktueller Nachweis einer zentralen serösen Retinopathie (CSR) oder eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder aktuelle Risikofaktoren für RVO (z. unkontrollierter Glaukom oder Augenhochdruck, Hyperviskosität in der Anamnese).

7. Aktuelle Anzeichen einer unkontrollierten, signifikanten interkurrenten Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:

   Herz-Kreislauf-Erkrankungen:

   • Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse 3 oder 4, instabile Angina pectoris, schwere Herzrhythmusstörungen.
   • Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis.
   • Dauer des QT-Intervalls (QTc-Verlängerung), definiert als QTcF > 500 ms.
   • Bekanntes angeborenes langes QT.
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %.

   Geschichte der Anfälle

   Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung (z. B. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Malabsorptionssyndrom).

   Jeder andere Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde (z. B. Infektion/Entzündung, Darmverschluss, Unfähigkeit, Medikamente zu schlucken, [Patienten dürfen die Medikament durch eine Ernährungssonde], soziale/psychologische Probleme usw.)

8. Vorherige Magen- oder Zwölffingerdarmresektion, die nach Meinung des Hauptprüfarztes und medizinischen Monitors den Abbau und die Absorption der Studienmedikation beeinflussen würde. Ein Patient mit einer Ernährungssonde sollte ebenfalls ausgeschlossen werden, da Ulixertinib-Kapseln nicht zerbrochen werden können.

9. Bekannte HIV-Infektion mit nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach dem voraussichtlichen Behandlungsbeginn.

   Hinweis: Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit einer nicht nachweisbaren Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach dem erwarteten Behandlungsbeginn sind für diese Studie geeignet.

10. Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung, Röntgenbefunde und Tuberkulose (TB)-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis) oder Hepatitis C.

    Hinweis: Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.

11. Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Erkrankungen, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen können, die Patienteninformationen zu verstehen, eine Einverständniserklärung abzugeben, das Studienprotokoll einzuhalten oder die Studie abzuschließen.
12. Bekannte vorherige schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfpräparat (IP) oder einen Bestandteil seiner Formulierungen (NCI CTCAE v5.0 Grad ≥ 3).
13. Patienten, die verbotene Medikamente einnehmen, wie im Protokoll beschrieben. Vor Beginn der Behandlung sollte eine Auswaschphase von verbotenen Medikamenten für einen Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten oder wie klinisch angezeigt erfolgen.