Forsøg med Ulixertinib i kombination med hydroxychloroquin hos patienter med avancerede gastrointestinale (GI) maligniteter

Inklusionskriterier:

1. Mandlig eller kvindelig patient i alderen ≥ 18 år.
2. Histologisk bekræftet esophageal adenocarcinom, esophageal pladecellecarcinom, GEJ adenocarcinom, gastrisk adenocarcinom, pancreas adenocarcinom, intrahepatisk cholangiocarcinom, perihilær cholangiocarcinom, ekstrahepatisk cholangiocarcinom, MAPK0A-repatisk cholangiocarcinom, MAPK0A-repatisk cholangiocarcinom, MAPK0A-repatisk cholangiocarcinom, MAPK0AS-0 MEK 1/2 (MAP2K1/2) eller ERK 1/2 (MAPK3/1).

3. Progression på eller under standardbehandlingslinjer:

   • Patienter med intrahepatisk cholangiocarcinom, perihilær cholangiocarcinom eller ekstrahepatisk cholangiocarcinom skal have udviklet sig under eller efter modtagelsen af ​​en førstelinjebehandling af gemcitabin/cisplatin, medmindre den behandlende investigator vurderer at være uegnede til at modtage kemoterapi-baserede regimer på grund af tidligere regimer.
   • Patienter med adenokarcinom i bugspytkirtlen skal have udviklet sig under eller efter førstelinjebehandling med FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX, gemcitabin/nab-paclitaxel, medmindre den behandlende investigator vurderer det ikke egnet til at modtage kemoterapi-baserede regimer på grund af tidligere komorbiditeter.
   • Patienter med kolorektalt adenokarcinom skal have progredieret under eller efter deres første to behandlingslinjer, inklusive FOLFOX ± Avastin og FOLFIRI ± Avastin, medmindre den behandlende investigator vurderer det ikke egnet til at modtage kemoterapi-baserede regimer på grund af tidligere komorbiditeter.
   • Patienter med esophageal adenokarcinom, esophageal pladecellecarcinom, GEJ adenocarcinom eller gastrisk adenokarcinom skal have udviklet sig under eller efter deres første to behandlingslinjer.
   • Acceptable førstelinjebehandlinger: FOLFOX, 5-FU/Cisplatin, FOLFIRI, Paclitaxel/Cisplatin eller Carboplatin, Docetaxel/Cisplatin, DCF (eller modifikationer heraf) eller ECF (eller modifikationer heraf), medmindre den behandlende investigator vurderer det ikke egnet til at modtage kemoterapi -baserede regimer på grund af tidligere komorbiditeter.
   • Acceptable andenlinjebehandlinger: Ramucirumab/Paclitaxel, Docetaxel, Paclitaxel, Irinotecan, Trifluridin/Tipiracil eller FOLFIRI, medmindre den behandlende investigator vurderer det ikke egnet til at modtage kemoterapi-baserede regimer på grund af tidligere komorbiditeter.
   • Patienter med mangelfuld MisMatch Repair/Høje niveauer af MicroSatellite Instability (dMMR/MSI-H) tumorer skal have udviklet sig under eller efter pembrolizumab.
4. Målbar sygdom ved RECIST 1.1-kriterier ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).
5. Er villig til at give en biopsi på de tidspunkter, der er angivet i aktivitetsskemaet.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 1.

7. Tilstrækkelig organfunktion som defineret som:

   Hæmatologisk:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/mm3
   • Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3
   • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL

   Hepatisk:

   • Total bilirubin ≤ 1,5x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
   • Asparat animotransferace/alaninaminotransferase (AST(SGOT)/ALT(SGPT)) ≤ 3 × institutionel ULN
   • Patienter med levermetastaser vil få lov til at melde sig ind med ASAT- og ALAT-niveauer ≤ 5 x ULN.

   Nyre:

   • Estimeret kreatininclearance ≥ 50 ml/min ved Cockcroft-Gaults formel:

   • Mænd:

     (140-alder) × vægt [kg] / serumkreatinin [mgdL] × 72

   • Kvinder:

   ((140-alder) × vægt [kg] / serumkreatinin [mgdL] × 72)×0,85

8. For kvindelige patienter: Negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før første dosis af undersøgelseslægemidler til kvinder i den fødedygtige alder. Følgende definitioner gælder:

   • Kvinder i den fødedygtige alder, defineret som en seksuelt moden kvinde:
   • Har ikke været naturligt postmenopausal i mindst 12 på hinanden følgende måneder (dvs., hvem der har haft menstruation når som helst i de foregående 12 på hinanden følgende måneder).
   • Har ikke gennemgået overgangsalderen, kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
   • Gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
   • Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder:
   • Amenorrheic i 12 måneder eller mere efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger, hvis nogen.
   • Gennemgik kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
9. Mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder er enige om at bruge højeffektiv prævention gennem hele undersøgelsen og mindst 90 dage efter den sidste undersøgelsesbehandling.
10. Genopretning til baseline eller ≤ Grad 1 CTCAE v5.0 fra toksicitet relateret til enhver tidligere cancerbehandling, medmindre den behandlende investigator vurderer det som klinisk ikke signifikant.
11. I stand til at give informeret samtykke og villig til at underskrive en godkendt samtykkeformular, der er i overensstemmelse med føderale og institutionelle retningslinjer.

Ekskluderingskriterier:

1. Modtog systemisk antineoplastisk behandling (inklusive ukonjugerede terapeutiske antistoffer og toksinimmunkonjugater) eller en hvilken som helst undersøgelsesterapi ≤ 14 dage eller inden for fem halveringstider før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, alt efter hvad der er kortest.

2. Modtog strålebehandling ≤ 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

   Bemærk: Lokaliseret strålebehandling til behandling af symptomatisk knoglemetastaser er tilladt i denne tidsramme.

3. Gennemgået en større operation ≤ 3 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig helt efter en større operation.
4. Diagnosen af ​​en anden malignitet inden for ≤ 3 år før studieindskrivning, bortset fra dem, der anses for at være tilstrækkeligt behandlet uden tegn på sygdom eller symptomer og/eller vil ikke kræve behandling i løbet af undersøgelsens varighed (dvs. basalcelle- eller pladecellehudkræft carcinom in situ i brystet, blæren eller livmoderhalsen, eller lavgradig prostatacancer med Gleason Score ≤ 6).

5. Kendte ukontrollerede hjernemetastaser eller kraniel epidural sygdom.

   Bemærk: Patienter med stabile hjernemetastaser enten behandlet eller behandlet med en stabil dosis af steroider (

6. Anamnese eller aktuelle tegn på central serøs retinopati (CSR) eller retinal veneokklusion (RVO) eller aktuelle risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, anamnese med hyperviskositet).

7. Aktuelle beviser for ukontrolleret, betydelig interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:

   Kardiovaskulære lidelser:

   • Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association klasse 3 eller 4, ustabil angina pectoris, alvorlige hjertearytmier.
   • Slagtilfælde (herunder forbigående iskæmisk anfald [TIA]), myokardieinfarkt (MI) eller andre iskæmiske hændelser eller tromboemboliske hændelser (f.eks. dyb venetrombose, lungeemboli) inden for 3 måneder før den første dosis.
   • Varighed af QT-interval (QTc-forlængelse) defineret som en QTcF > 500 ms.
   • Kendt medfødt lang QT.
   • Venstre ventrikel ejektionsfraktion < 50 %.

   Historie om anfald

   Svækkelse af mave-tarmfunktionen eller mave-tarmsygdom (f.eks. ulcerøs sygdom, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré eller malabsorptionssyndrom).

   Enhver anden tilstand, der efter investigators vurdering ville kontraindicere patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer (f.eks. infektion/betændelse, intestinal obstruktion, ude af stand til at sluge medicin, [patienter modtager muligvis ikke stof gennem en ernæringssonde], sociale/psykologiske problemer osv.)

8. Forudgående mave- eller tolvfingertarmsresektion, som efter den primære investigator og lægemonitors opfattelse ville påvirke nedbrydningen og absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen. En patient med ernæringssonde bør også udelukkes, da ulixertinib-kapsler ikke kan brydes fra hinanden.

9. Kendt HIV-infektion med en påviselig viral belastning inden for 6 måneder efter forventet behandlingsstart.

   Bemærk: Patienter i effektiv antiretroviral behandling med en upåviselig viral belastning inden for 6 måneder efter den forventede start af behandlingen er kvalificerede til dette forsøg.

10. Aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse, røntgenundersøgelser og tuberkulose (TB) test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat) eller hepatitis C.

    Bemærk: Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.

11. Medicinske, psykiatriske, kognitive eller andre tilstande, der kan kompromittere patientens evne til at forstå patientinformationen, give informeret samtykke, overholde undersøgelsesprotokollen eller fuldføre undersøgelsen.
12. Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt (IP) eller enhver komponent i dets formuleringer (NCI CTCAE v5.0 Grade ≥ 3).
13. Patienter, der tager forbudt medicin som beskrevet i protokollen. En udvaskningsperiode med forbudte medikamenter i en periode på mindst 5 halveringstider eller som klinisk indiceret bør forekomme før påbegyndelse af behandlingen.