Doba trvání odpovědi na monoklonální protilátky u migrény po přerušení léčby (MADRE-MIA)

Úvod:

Vývoj nových preventivních léčebných postupů představuje novou éru v léčbě migrény. Různé léky prokázaly v randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích snížení počtu dní bolesti hlavy, průměrné intenzity bolesti a potřeby symptomatické léčby; nicméně existují nezodpovězené otázky z klinických studií, které jsou zvláště zajímavé pro běžnou klinickou praxi.

Délka preventivní léčby není plně stanovena, v různých klinických studiích se délka léčby pohybovala mezi 3, 6 nebo 12 měsíci 3-12 . Navíc je známo, že přínos preventivních léků může přetrvávat i po přerušení, zatímco v jiných případech se mohou pacienti vrátit do předchozí situace v relativně krátkém časovém období. V případě jiných preventivních léčebných postupů se zdá, že léčebný efekt zůstává zachován po delší dobu po vysazení léčby.

Byly schváleny preventivní léky zacílené na peptid související s genem kalcitoninu (CGRP) nebo jeho receptor. Ve Španělsku jsou tři z nich (erenumab, galcanezumab a fremanezumab) dotovány na léčbu epizodické migrény nebo chronické migrény u pacientů s minimálně 8 dny migrény za měsíc a u kterých dříve selhaly alespoň 3 preventivní léčby. Dosud však nebyla objasněna dlouhodobá doba trvání terapeutického účinku po přerušení těchto léčebných postupů.

Vzhledem k tomu, že doba trvání účinku po přerušení léčby a optimální délka léčby nejsou plně známy, cílem této studie je vyhodnotit pacienty s migrénou, kteří byli léčeni monoklonálními protilátkami. Kromě toho bude studována doba potřebná k návratu do situace před touto léčbou. Faktory, které mohou být spojeny s trváním přínosu po přerušení léčby, budou zkoumány pomocí metod analýzy přežití.

Materiál a metody Observační studie s prospektivním kohortním designem. Pacienti s diagnózou epizodické nebo chronické migrény, kteří podle kritérií svého neurologa a podle doporučení klinické praxe a standardní péče dostanou léčbu monoklonálními protilátkami proti CGRP (galcanezumab, fremanezumab nebo eptinezumab) nebo jeho receptoru (erenumab) budou být zahrnut.

Souběžná léčba:

Užívání jiného léku s preventivním účelem bude povoleno, pokud bude zahrnuto v národních pokynech pro klinickou praxi jako preventivní léčba a lék bude ve stabilní dávce po dobu nejméně 6 týdnů před vstupem.

Pro oportunismus bude proveden nepravděpodobnostní odběr vzorků. Budou zahrnuti pacienti léčení monoklonálními protilátkami v zúčastněných centrech.

Zásah:

Intervence bude spočívat ve stanovení doby, která uplyne, než se pacienti vrátí do stavu před léčbou poté, co byla přerušena, na základě uvážení jejich hlavního neurologa nebo že potřebují preventivní léčbu znovu, přestože nedosáhli stavu před léčbou . K tomu bude pacientovi poskytnut papírový nebo elektronický kalendář, ve kterém bude denně vyplňován počet dní bolesti hlavy. Událost, známá také jako měsíc návratu k předchozí situaci, bude definována jako měsíc, ve kterém je počet dní bolesti stejný nebo s rozdílem ± 1 den oproti měsíci předcházejícímu zahájení léčby. V případě, že pacient zahájí jakoukoli preventivní léčbu své migrény podle národních pokynů pro klinickou praxi, aniž by dosáhl četnosti bolesti hlavy, jakou měl před zahájením léčby monoklonální protilátkou, bude to také klasifikováno jako zájmová událost.

Pro určení faktorů, které by mohly být spojeny s dlouhodobým účinkem, bude posouzena řada proměnných. Včetně demografických proměnných: pohlaví, věk, typ migrény (epizodická nebo chronická), trvání migrenózního onemocnění (v letech) a trvání chronické migrény (v měsících). Analyzovány budou také klinické proměnné hodnocené na základní úrovni: jako je počet dní bolesti hlavy, počet dní migrény, počet dní symptomatické medikace, počet dní triptanů, průměrná intenzita bolesti hlavy na analogové verbální škále 0-10 (0: žádná bolest, 10: nejhorší možná bolest), skóre MIDAS na začátku, výchozí skóre HIT-6, převaha holokraniální nebo hemikraniální, přítomnost periokulární bolesti, převládající kvalita bolesti (pulzující, tlakové, bodavé, elektrické) a přítomnost alodynie (jak bylo pozorováno při vyšetření nebo hlášeno v anamnéze). Bude zvážen počet dříve užívaných preventivních léků, přičemž se rozumí léky s možným profylaktickým účinkem na migrénu, které jsou přítomny v místních pokynech pro klinickou praxi, užívané dostatečně dlouho podle uvážení odpovědného neurologa a v dostatečné dávce, popř. byla pozastavena z důvodu nepříznivých účinků. Bude hodnocena dávka použité monoklonální protilátky a délka její léčby v měsících.

Před vysazením mAB bude stanoven měsíční počet dní s bolestí hlavy, migrénou, symptomatickou medikací, užíváním triptanů, průměrná intenzita epizod a celkové skóre škály MIDAS a HIT-6 za měsíc, a to porovnáním výsledků získaných v měsíc před mAb začněte s výsledky pozorovanými v měsíci před přerušením léčby. Bude také popsáno, zda se během léčby vyskytl nějaký nepříznivý účinek podle uvážení zkoušejícího.

Vzorový výpočet velikosti:

Neexistuje žádný formální odhad velikosti vzorku a budou zahrnuti všichni dostupní pacienti.

Plán:

Studie bude trvat nejméně dalších 12 měsíců po ukončení preventivní léčby.

Důvěrnost / etické aspekty Studie bude provedena v souladu s předpisy Helsinské deklarace a byla schválena Etickou komisí klinického výzkumu Valladolid East (PI 20-1687). Všichni účastníci studie podepíší informovaný souhlas.

V souladu se základním zákonem 3/2018 ze dne 5. prosince bude respektována ochrana osobních údajů a záruka digitálních práv. Ať je to jakkoli, pacient může požádat o přístup, opravu, zrušení a nesouhlas se svými osobními údaji. Účastníci budou výslovně informováni, že svou účast mohou odvolat, kdykoli budou chtít, a ujištěni, že zrušením účasti nebudou mít žádný nevýhodný nebo negativní dopad na jejich budoucí zdravotní péči. Účastníci také dostanou možnost stáhnout data, kterými přispěli, i když jsou zašifrovaná, a bez udání důvodu o to žádat. Ty nebudou mít pro pacienta žádné ekonomické náklady. Získaná data budou zakódována. Heslo a přístup k němu bude střežit výzkumník odpovědný za každé centrum.

Možná omezení a navrhovaná zmírnění:

Observační studie jsou náchylné ke zkreslení a zaujatosti, zejména pokud jde o vyplňování dotazníků. Aby se to zmírnilo, budou účastníci na začátku studia proškoleni a posíleni pokaždé, když to bude potřeba. Pacienti nebudou mít žádné časové omezení na vyplňování dotazníků, což jim umožní vyplnit je s co nejpravdivějšími a nejobjektivnějšími informacemi; tyto nástroje budou dokončeny pod dohledem výzkumných pracovníků. Dotazníky budou podávány vždy ve stejném pořadí, počínaje heteroaplikovanými a konče samoadministrovanými, aby se předešlo změnám v důsledku únavového efektu.

Statistická analýza:

Kvalitativní údaje budou prezentovány jako četnost a procento a v případě kvantitativních údajů jako průměr a směrodatná odchylka nebo medián a mezikvartilní rozpětí podle typu rozdělení.

Pro stanovení hlavního cíle bude provedena analýza přežití a stanovení Kaplan-Meierovy křivky pro stanovení pravděpodobnosti přetrvávání účinku na měsíční bázi do 12 měsíců a jeho 95% interval spolehlivosti.

Bude provedena analýza pomocí Log-Rank testu (Mantel-Coxova regrese), aby se vyhodnotilo, které proměnné jsou spojeny s delší dobou trvání účinku.

Bude uvažována chyba alfa ve výši 5 % a pro vícenásobná srovnání bude provedena statistická kompenzace.