Duração do anticorpo monoclonal da resposta de resposta na enxaqueca após a interrupção do tratamento (MADRE-MIA)

Introdução:

O desenvolvimento de novos tratamentos preventivos representa uma nova era no tratamento da enxaqueca. Diferentes drogas mostraram uma redução no número de dias de dor de cabeça, na intensidade média da dor e na necessidade de tratamento sintomático em estudos randomizados controlados por placebo; no entanto, há questões não respondidas de ensaios clínicos que são de particular interesse para a prática clínica de rotina.

A duração dos tratamentos preventivos não está totalmente estabelecida, nos diferentes ensaios clínicos a duração do tratamento variou entre 3, 6 ou 12 meses 3-12 . Além disso, sabe-se que o benefício de um medicamento preventivo pode persistir uma vez interrompido, enquanto em outros casos, os pacientes podem retornar à situação anterior em um período de tempo relativamente curto. No caso de outros tratamentos preventivos, o efeito terapêutico parece manter-se por mais tempo após a interrupção do tratamento.

Medicamentos preventivos direcionados ao peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) ou seu receptor foram aprovados. Na Espanha, três deles (erenumab, galcanezumab e fremanezumab) são subsidiados para o tratamento de enxaqueca episódica ou enxaqueca crônica em pacientes com pelo menos 8 dias de enxaqueca por mês e que falharam anteriormente em pelo menos 3 tratamentos preventivos. Ainda assim, a duração do efeito terapêutico a longo prazo, uma vez que esses tratamentos são suspensos, ainda não foi esclarecida.

Como a duração do efeito após a interrupção do tratamento e a duração ideal do tratamento não são totalmente conhecidas, o presente estudo tem como objetivo avaliar pacientes com enxaqueca que foram tratados com anticorpos monoclonais. Além disso, será estudado o tempo necessário para retornar à situação anterior a esse tratamento. Os fatores que podem estar associados à duração do benefício após a interrupção do tratamento serão explorados usando métodos de análise de sobrevivência.

Material e métodos Estudo observacional com desenho de coorte prospectivo. Pacientes com diagnóstico de enxaqueca episódica ou crônica que, a critério de seu neurologista e de acordo com as diretrizes da prática clínica e padrão de atendimento, receberem tratamento com anticorpos monoclonais contra o CGRP (galcanezumabe, fremanezumabe ou eptinezumabe) ou seu receptor (erenumabe) ser incluido.

Tratamento concomitante:

Tomar outro medicamento com fins preventivos será permitido, desde que esteja incluído nas diretrizes nacionais de prática clínica como tratamento preventivo e o medicamento esteja em dose estável por pelo menos 6 semanas antes da entrada.

Será realizada uma amostragem não probabilística por oportunismo. Serão incluídos pacientes recebendo tratamento com anticorpo monoclonal nos centros participantes.

Intervenção:

A intervenção consistirá em determinar o tempo decorrido até que o paciente retorne à sua situação de pré-tratamento uma vez que tenha sido suspenso, a critério do seu neurologista principal ou que requeira um tratamento preventivo novamente, apesar de não ter alcançado a situação de pré-tratamento . Para isso, será fornecido ao paciente um calendário em papel ou eletrônico no qual constará o número de dias de dor de cabeça, que serão preenchidos diariamente. O evento, também conhecido como mês de retorno à situação anterior, será definido como aquele mês em que o número de dias de dor for igual ou com diferença de ± 1 dia para o mês anterior ao início do tratamento. Caso o paciente inicie algum tratamento preventivo para sua enxaqueca de acordo com as diretrizes nacionais de prática clínica, sem ter atingido uma frequência de cefaléia como a que tinha antes de iniciar o tratamento com anticorpo monoclonal, também será classificado como evento de interesse.

Para determinar os fatores que podem estar associados a um efeito de longo prazo, uma série de variáveis ​​será avaliada. Incluindo variáveis ​​demográficas: sexo, idade, tipo de enxaqueca (episódica ou crônica), duração da enxaqueca (em anos) e duração da enxaqueca crônica (em meses). Variáveis ​​clínicas avaliadas no nível basal também serão analisadas: como número de dias de cefaleia, número de dias de enxaqueca, número de dias de medicação sintomática, número de dias de triptanos, intensidade média de cefaléia em escala verbal analógica de 0 a 10 (0: sem dor, 10: pior dor possível), pontuação MIDAS na linha de base, pontuação HIT-6 na linha de base, predominância de holocraniana ou hemicraniana, presença de dor periocular, qualidade predominante da dor (pulsante, pressionando, pontada, elétrica) e presença de alodinia (conforme observado no exame ou relatado na anamnese). Será considerado o número de medicamentos preventivos previamente utilizados, entendendo-se aqueles com possível efeito profilático para enxaqueca, presentes nas diretrizes de prática clínica local, tomados por tempo suficiente a critério do neurologista responsável e em dose suficiente ou que foi suspenso devido a efeitos adversos. Será avaliada a dose do anticorpo monoclonal utilizada e o tempo de tratamento em meses.

Antes da suspensão dos mABs, será determinado o número mensal de dias com cefaléia, enxaqueca, medicação sintomática, uso de triptanos, intensidade média dos episódios e pontuação total do MIDAS e da escala HIT-6 por mês, comparando os resultados obtidos no mês anterior ao início dos mAbs com os resultados observados no mês anterior à descontinuação do tratamento. Também será descrito se ocorreu algum efeito adverso durante o tratamento a critério do investigador.

Cálculo do tamanho da amostra:

Não há estimativa formal do tamanho da amostra e todos os pacientes disponíveis serão incluídos.

Agendar:

A duração do estudo será de pelo menos os próximos 12 meses após a interrupção do tratamento preventivo.

Confidencialidade / Aspectos éticos O estudo será realizado de acordo com os preceitos da declaração de Helsinki e foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Clínica de Valladolid East (PI 20-1687). Todos os participantes do estudo assinarão um termo de consentimento informado.

De acordo com a Lei Fundamental 3/2018 de 5 de dezembro, será respeitada a Proteção de Dados Pessoais e a Garantia dos Direitos Digitais. Seja como for, o paciente pode solicitar o acesso, retificação, cancelamento e oposição dos seus dados pessoais. Os participantes serão explicitamente informados de que podem retirar sua participação sempre que quiserem e assegurados de que não terão nenhum benefício ou efeito negativo em seu futuro serviço de saúde devido à retirada de sua participação. Além disso, os participantes terão a opção de retirar os dados com os quais contribuíram, mesmo que estejam criptografados e sem qualquer motivo para solicitá-los. Estes não terão nenhum custo econômico para o paciente. Os dados obtidos serão codificados. A senha e o acesso a ela serão guardados pelo pesquisador responsável por cada centro.

Possíveis limitações e mitigações propostas:

Estudos observacionais são propensos a vieses e recordações de viés, principalmente quando se trata de preencher questionários. Para mitigar isso, os participantes serão treinados no início do estudo e reforçados sempre que necessário. Os pacientes não terão limitações de tempo para o preenchimento dos questionários, permitindo-lhes preenchê-los com as informações mais verdadeiras e objetivas possíveis; esses instrumentos serão preenchidos sob a supervisão da equipe de pesquisa. Os questionários serão sempre aplicados na mesma ordem, começando pelos heteroaplicáveis ​​e concluindo pelos autoaplicáveis, para evitar alterações pelo efeito da fadiga.

Análise estatística:

Dados qualitativos serão apresentados como frequência e percentual e no caso de dados quantitativos como média e desvio padrão ou mediana e intervalo interquartílico de acordo com o tipo de distribuição.

Para determinar o objetivo principal, será realizada uma análise de sobrevivência e determinação da curva de Kaplan-Meier para determinar a probabilidade de persistência do efeito mensalmente até 12 meses e seu intervalo de confiança de 95%.

Será realizada uma análise por meio do Teste de Log-Rank (regressão de Mantel-Cox) para avaliar quais variáveis ​​estão associadas a uma duração mais prolongada do efeito.

Será considerado um erro alfa de 5% e será feita compensação estatística para comparações múltiplas.