Dauer des Ansprechens monoklonaler Antikörper bei Migräne nach Behandlungsunterbrechung (MADRE-MIA)

Einführung:

Die Entwicklung neuer vorbeugender Behandlungen steht für eine neue Ära in der Behandlung von Migräne. Verschiedene Arzneimittel haben in randomisierten, placebokontrollierten Studien eine Verringerung der Anzahl der Kopfschmerztage, der durchschnittlichen Schmerzintensität und der Notwendigkeit einer symptomatischen Behandlung gezeigt; Dennoch gibt es offene Fragen aus klinischen Studien, die für den klinischen Alltag von besonderem Interesse sind.

Die Dauer der vorbeugenden Behandlungen ist nicht vollständig festgelegt, in den verschiedenen klinischen Studien lag die Behandlungsdauer zwischen 3, 6 oder 12 Monaten 3-12 . Darüber hinaus ist bekannt, dass der Nutzen eines vorbeugenden Medikaments nach einer Unterbrechung bestehen bleiben kann, während Patienten in anderen Fällen in relativ kurzer Zeit in die vorherige Situation zurückkehren können. Bei anderen vorbeugenden Behandlungen scheint die therapeutische Wirkung nach Absetzen der Behandlung länger anzuhalten.

Präventive Medikamente, die auf das Calcitonin-Gen-verwandte Peptid (CGRP) oder seinen Rezeptor abzielen, wurden zugelassen. In Spanien werden drei davon (Erenumab, Galcanezumab und Fremanezumab) für die Behandlung von episodischer Migräne oder chronischer Migräne bei Patienten mit Migräne an mindestens 8 Tagen pro Monat subventioniert, bei denen zuvor mindestens 3 vorbeugende Behandlungen fehlgeschlagen sind. Dennoch ist die langfristige Dauer der therapeutischen Wirkung nach Absetzen dieser Behandlungen noch nicht geklärt.

Da die Dauer der Wirkung nach Absetzen der Behandlung und die optimale Behandlungsdauer nicht vollständig bekannt sind, zielt die vorliegende Studie darauf ab, Patienten mit Migräne zu bewerten, die mit monoklonalen Antikörpern behandelt wurden. Zusätzlich wird die Zeit untersucht, die benötigt wird, um in die Situation vor dieser Behandlung zurückzukehren. Die Faktoren, die möglicherweise mit der Dauer des Nutzens nach dem Absetzen der Behandlung zusammenhängen, werden mithilfe von Überlebensanalysemethoden untersucht.

Material und Methoden Beobachtungsstudie mit prospektivem Kohortendesign. Patienten mit der Diagnose einer episodischen oder chronischen Migräne, die nach den Kriterien ihres Neurologen und gemäß den klinischen Praxisleitlinien und Behandlungsstandards eine Behandlung mit monoklonalen Antikörpern gegen CGRP (Galcanezumab, Fremanezumab oder Eptinezumab) oder dessen Rezeptor (Erenumab) erhalten enthalten sein.

Begleitbehandlung:

Die Einnahme eines anderen Medikaments zu vorbeugenden Zwecken ist erlaubt, solange es in den nationalen klinischen Praxisleitlinien als vorbeugende Behandlung enthalten ist und das Medikament mindestens 6 Wochen vor der Einreise in einer stabilen Dosis vorliegt.

Für Opportunismus wird eine nicht-probabilistische Stichprobe durchgeführt. Patienten, die in den teilnehmenden Zentren mit monoklonalen Antikörpern behandelt werden, werden eingeschlossen.

Intervention:

Die Intervention besteht darin, die Zeit zu bestimmen, die verstrichen ist, bis die Patienten nach der Unterbrechung wieder in ihre Situation vor der Behandlung zurückkehren, nach Ermessen ihres Hauptneurologen, oder dass sie erneut eine vorbeugende Behandlung benötigen, obwohl sie die Situation vor der Behandlung nicht erreicht haben . Dazu erhält der Patient einen gedruckten oder elektronischen Kalender, in dem die Anzahl der täglich zu absolvierenden Kopfschmerztage angegeben ist. Als Ereignis, auch Monat der Rückkehr zur vorherigen Situation genannt, wird der Monat definiert, in dem die Anzahl der Schmerztage gleich oder mit einer Differenz von ± 1 Tag zum Monat vor Behandlungsbeginn ist. Für den Fall, dass der Patient eine vorbeugende Behandlung seiner Migräne gemäß den nationalen Leitlinien für die klinische Praxis beginnt, ohne eine Kopfschmerzhäufigkeit wie vor Beginn der Behandlung mit monoklonalen Antikörpern erreicht zu haben, wird dies ebenfalls als Ereignis von Interesse eingestuft.

Um die Faktoren zu bestimmen, die mit einer Langzeitwirkung in Verbindung gebracht werden könnten, wird eine Reihe von Variablen bewertet. Einschließlich demografischer Variablen: Geschlecht, Alter, Art der Migräne (episodisch oder chronisch), Dauer der Migräneerkrankung (in Jahren) und Dauer der chronischen Migräne (in Monaten). Auf Basisebene bewertete klinische Variablen werden ebenfalls analysiert: wie die Anzahl der Kopfschmerztage, die Anzahl der Migränetage, die Anzahl der Tage mit symptomatischer Medikation, die Anzahl der Tage mit Triptanen, die durchschnittliche Intensität der Kopfschmerzen auf einer analogen verbalen Skala von 0 bis 10 (0: kein Schmerz, 10: schlimmstmöglicher Schmerz), MIDAS-Score zu Studienbeginn, HIT-6-Score zu Studienbeginn, Dominanz von holokranialen oder hemikraniellen Schmerzen, Vorhandensein von periokularen Schmerzen, vorherrschende Schmerzqualität (pochend, drückend, stechend, elektrisch) und Vorhandensein Allodynie (wie bei der Untersuchung beobachtet oder in der Anamnese angegeben). Die Anzahl der bisher verwendeten vorbeugenden Medikamente wird berücksichtigt, wobei diese als Medikamente mit einer möglichen prophylaktischen Wirkung für Migräne zu verstehen sind, die in den lokalen klinischen Praxisrichtlinien enthalten sind und nach Ermessen des verantwortlichen Neurologen ausreichend lange und in ausreichender Dosis oder so eingenommen werden wurde wegen Beeinträchtigungen ausgesetzt. Die Dosis des verwendeten monoklonalen Antikörpers und seine Behandlungsdauer in Monaten werden bewertet.

Vor dem Absetzen von mAK werden die monatliche Anzahl der Tage mit Kopfschmerzen, Migräne, symptomatischer Medikation, Triptaneinnahme, durchschnittliche Intensität der Episoden und Gesamtpunktzahl der MIDAS- und HIT-6-Skala pro Monat durch Vergleich der in der erhaltenen Ergebnisse bestimmt Monat vor dem Beginn der mAbs mit den Ergebnissen, die im Monat vor dem Absetzen der Behandlung beobachtet wurden. Es wird auch beschrieben, ob während der Behandlung nach Ermessen des Prüfarztes eine nachteilige Wirkung aufgetreten ist.

Berechnung der Stichprobengröße:

Es gibt keine formelle Schätzung der Stichprobengröße, und alle verfügbaren Patienten werden eingeschlossen.

Zeitplan:

Die Dauer der Studie beträgt mindestens die nächsten 12 Monate nach Beendigung der vorbeugenden Behandlung.

Vertraulichkeit / Ethische Aspekte Die Studie wird in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt und wurde von der Valladolid East Clinical Research Ethics Committee (PI 20-1687) genehmigt. Alle Studienteilnehmer unterschreiben eine Einwilligungserklärung.

Gemäß dem Grundgesetz 3/2018 vom 5. Dezember werden der Schutz personenbezogener Daten und die Gewährleistung digitaler Rechte respektiert. Wie dem auch sei, der Patient kann Zugang, Berichtigung, Löschung und Widerspruch seiner personenbezogenen Daten verlangen. Die Teilnehmer werden ausdrücklich darüber informiert, dass sie ihre Teilnahme widerrufen können, wann immer sie wollen, und versichert, dass sie keine Nachteile oder negativen Auswirkungen auf ihre zukünftige Gesundheitsversorgung haben, wenn sie ihre Teilnahme zurückziehen. Außerdem haben die Teilnehmer die Möglichkeit, die Daten, mit denen sie beigetragen haben, zurückzuziehen, auch wenn sie verschlüsselt sind, und ohne Angabe von Gründen, dies zu verlangen. Diese haben keine wirtschaftlichen Kosten für den Patienten. Die erhaltenen Daten werden verschlüsselt. Das Passwort und der Zugang dazu werden von dem für jedes Zentrum zuständigen Forscher bewacht.

Mögliche Einschränkungen und vorgeschlagene Abhilfemaßnahmen:

Beobachtungsstudien sind anfällig für Verzerrungen und Verzerrungserinnerungen, insbesondere wenn es um das Ausfüllen von Fragebögen geht. Um dies abzumildern, werden die Teilnehmer zu Beginn des Studiums geschult und bei Bedarf verstärkt. Die Patienten haben keine zeitliche Begrenzung für das Ausfüllen der Fragebögen, sodass sie diese mit möglichst wahrheitsgemäßen und objektiven Informationen ausfüllen können. Diese Instrumente werden unter der Aufsicht des Forschungspersonals fertiggestellt. Die Fragebögen werden immer in der gleichen Reihenfolge verabreicht, beginnend mit den heteroverabreichten und abschließend mit den selbstverwalteten, um Änderungen aufgrund des Ermüdungseffekts zu vermeiden.

Statistische Analyse:

Qualitative Daten werden je nach Art der Verteilung als Häufigkeit und Prozentsatz und bei quantitativen Daten als Mittelwert und Standardabweichung oder Median und Interquartilsabstand dargestellt.

Zur Bestimmung des Hauptziels wird eine Überlebensanalyse und Bestimmung der Kaplan-Meier-Kurve durchgeführt, um die Wahrscheinlichkeit des Fortbestehens der Wirkung auf monatlicher Basis bis zu 12 Monate und ihr 95%-Konfidenzintervall zu bestimmen.

Mithilfe des Log-Rank-Tests (Mantel-Cox-Regression) wird eine Analyse durchgeführt, um zu bewerten, welche Variablen mit einer längeren Wirkungsdauer verbunden sind.

Bei Mehrfachvergleichen wird ein Alpha-Fehler von 5 % berücksichtigt und eine statistische Kompensation vorgenommen.