Anticuerpo monoclonal Duración de la respuesta en la migraña después de la interrupción del tratamiento (MADRE-MIA)

Introducción:

El desarrollo de nuevos tratamientos preventivos representa una nueva era en el tratamiento de la migraña. Diferentes fármacos han demostrado una reducción en el número de días de dolor de cabeza, la intensidad media del dolor y la necesidad de tratamiento sintomático en ensayos aleatorizados controlados con placebo; sin embargo, existen preguntas sin respuesta de los ensayos clínicos que son de particular interés para la práctica clínica habitual.

La duración de los tratamientos preventivos no está totalmente establecida, en los diferentes ensayos clínicos la duración del tratamiento osciló entre 3, 6 o 12 meses 3-12 . Adicionalmente, se sabe que el beneficio de un medicamento preventivo puede persistir una vez interrumpido, mientras que en otros casos, los pacientes pueden volver a la situación anterior en un período de tiempo relativamente corto. En el caso de otros tratamientos preventivos, el efecto terapéutico parece mantenerse durante más tiempo tras la suspensión del tratamiento.

Se han aprobado medicamentos preventivos dirigidos al péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) o su receptor. En España se subvencionan tres de ellos (erenumab, galcanezumab y fremanezumab) para el tratamiento de la migraña episódica o la migraña crónica en pacientes con al menos 8 días de migraña al mes y que hayan fracasado previamente al menos en 3 tratamientos preventivos. Aún así, aún no se ha aclarado la duración a largo plazo del efecto terapéutico una vez que se suspenden estos tratamientos.

Dado que la duración del efecto después de suspender el tratamiento y la duración óptima del tratamiento no se conocen por completo, el presente estudio tiene como objetivo evaluar a los pacientes con migraña que han sido tratados con anticuerpos monoclonales. Además, se estudiará el tiempo necesario para volver a la situación previa a este tratamiento. Los factores que pueden estar asociados con la duración del beneficio después de la interrupción del tratamiento se explorarán utilizando métodos de análisis de supervivencia.

Material y métodos Estudio observacional con diseño de cohorte prospectivo. Los pacientes con diagnóstico de migraña episódica o crónica que, a criterio de su neurólogo y de acuerdo con las guías de práctica clínica y estándar asistencial, reciban tratamiento con anticuerpos monoclonales frente a CGRP (galcanezumab, fremanezumab o eptinezumab) o bien su receptor (erenumab) ser incluido.

Tratamiento concomitante:

Se permitirá la toma de otro fármaco con fines preventivos siempre que esté incluido en las guías de práctica clínica nacionales como tratamiento preventivo y el fármaco se encuentre en dosis estable durante al menos 6 semanas previas al ingreso.

Se realizará un muestreo no probabilístico por oportunismo. Se incluirán pacientes que reciban tratamiento con anticuerpos monoclonales en los centros participantes.

Intervención:

La intervención consistirá en determinar el tiempo transcurrido hasta que el paciente vuelva a su situación previa al tratamiento una vez suspendido el mismo, a criterio de su neurólogo principal o que requiera de nuevo un tratamiento preventivo a pesar de no haber llegado a la situación previa al tratamiento. . Para ello, se facilitará al paciente un calendario en papel o electrónico en el que constará el número de días de cefalea, que se cumplimentará diariamente. El evento, también conocido como mes de retorno a la situación anterior, se definirá como aquel mes en el que el número de días de dolor sea igual o con una diferencia de ± 1 día con respecto al mes anterior al inicio del tratamiento. En caso de que el paciente inicie algún tratamiento preventivo de su migraña según las guías de práctica clínica nacionales, sin haber alcanzado una frecuencia de cefalea como la que tenía antes de iniciar el tratamiento con anticuerpo monoclonal, también se clasificará como evento de interés.

Para determinar los factores que podrían estar asociados a un efecto a largo plazo, se evaluarán una serie de variables. Incluyendo variables demográficas: sexo, edad, tipo de migraña (episódica o crónica), duración de la enfermedad migrañosa (en años) y duración de la migraña crónica (en meses). También se analizarán variables clínicas evaluadas a nivel basal: como número de días de cefalea, número de días de migraña, número de días de medicación sintomática, número de días de triptanes, intensidad media de cefalea en escala verbal analógica 0-10 (0: sin dolor, 10: el peor dolor posible), puntaje MIDAS al inicio, puntaje HIT-6 al inicio, predominio de dolor holocraneal o hemicraneal, presencia de dolor periocular, cualidad predominante del dolor (pulsátil, apremiante, punzante, eléctrico) y presencia de alodinia (observada en el examen o informada en la anamnesis). Se considerará el número de fármacos preventivos utilizados con anterioridad, entendiendo por tales aquellos fármacos con posible efecto profiláctico de la migraña, presentes en las guías de práctica clínica locales, tomados durante el tiempo suficiente a criterio del neurólogo responsable y en dosis suficientes o que ha sido suspendido debido a efectos adversos. Se evaluará la dosis del anticuerpo monoclonal utilizado y la duración del tratamiento en meses.

Previo a la suspensión de los mAb, se determinará el número mensual de días con cefalea, migraña, medicación sintomática, consumo de triptanes, intensidad media de episodios y puntuación total de escala MIDAS y HIT-6 al mes, comparando los resultados obtenidos en el mes anterior al comienzo de los mAbs con los resultados observados en el mes anterior a la suspensión del tratamiento. También se describirá si se ha producido algún efecto adverso durante el tratamiento a criterio del investigador.

Cálculo del tamaño de la muestra:

No existe una estimación formal del tamaño de la muestra y se incluirán todos los pacientes disponibles.

Cronograma:

La duración del estudio será de al menos los 12 meses siguientes a la finalización del tratamiento preventivo.

Confidencialidad / Aspectos éticos El estudio se realizará de acuerdo con los preceptos de la declaración de Helsinki y ha sido aprobado por el Comité Ético de Investigación Clínica de Valladolid Este (PI 20-1687). Todos los participantes del estudio firmarán un formulario de consentimiento informado.

De conformidad con la Ley Orgánica 3/2018, de 5 de diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal y Garantía de los Derechos Digitales se respetará. Sea como fuere, el paciente puede solicitar el acceso, rectificación, cancelación y oposición de sus datos personales. Se informará explícitamente a los participantes que pueden retirar su participación cuando lo deseen y se les asegurará que no sufrirán perjuicios ni efectos negativos en su futuro servicio de atención médica por retirar su participación. Asimismo, los participantes tendrán la opción de retirar los datos que hayan aportado aunque estén encriptados y sin dar motivo alguno para solicitarlo. Estos no tendrán ningún coste económico para el paciente. Los datos obtenidos serán codificados. La contraseña y el acceso a la misma serán custodiados por el investigador responsable de cada centro.

Posibles limitaciones y mitigaciones propuestas:

Los estudios observacionales son propensos a sesgos y recuerdos sesgados, particularmente cuando se trata de completar cuestionarios. Para mitigar esto, los participantes serán capacitados al inicio del estudio y reforzados cada vez que sea necesario. Los pacientes no tendrán limitaciones de tiempo para completar los cuestionarios, permitiéndoles completarlos con la información más veraz y objetiva posible; estos instrumentos se completarán bajo la supervisión del personal investigador. Los cuestionarios se administrarán siempre en el mismo orden, comenzando por los heteroadministrados y finalizando con los autoadministrados, para evitar cambios por efecto fatiga.

Análisis estadístico:

Los datos cualitativos se presentarán como frecuencia y porcentaje y en el caso de los datos cuantitativos como media y desviación estándar o mediana y rango intercuartílico según el tipo de distribución.

Para determinar el objetivo principal se realizará un análisis de supervivencia y determinación de la curva de Kaplan-Meier para determinar la probabilidad de persistencia del efecto mensualmente hasta 12 meses y su intervalo de confianza del 95%.

Se realizará un análisis mediante el Log-Rank Test (regresión de Mantel-Cox) para evaluar qué variables se asocian a una duración más prolongada del efecto.

Se considerará un error alfa del 5% y se realizará una compensación estadística por comparaciones múltiples.