Durata dell'anticorpo monoclonale della risposta nell'emicrania dopo l'interruzione del trattamento (MADRE-MIA)

Introduzione:

Lo sviluppo di nuovi trattamenti preventivi rappresenta una nuova era nel trattamento dell'emicrania. Diversi farmaci hanno mostrato una riduzione del numero di giorni di cefalea, dell'intensità media del dolore e della necessità di un trattamento sintomatico in studi randomizzati controllati con placebo; tuttavia, ci sono domande senza risposta da studi clinici che sono di particolare interesse per la pratica clinica di routine.

La durata dei trattamenti preventivi non è completamente stabilita, nei diversi studi clinici la durata del trattamento variava tra 3, 6 o 12 mesi 3-12 . Inoltre, è noto che il beneficio di un farmaco preventivo può persistere una volta interrotto, mentre in altri casi i pazienti possono tornare alla situazione precedente in un periodo di tempo relativamente breve. Nel caso di altri trattamenti preventivi, l'effetto terapeutico sembra mantenersi per un periodo più lungo dopo l'interruzione del trattamento.

Sono stati approvati farmaci preventivi mirati al peptide correlato al gene della calcitonina (CGRP) o al suo recettore. In Spagna tre di essi (erenumab, galcanezumab e fremanezumab) sono sovvenzionati per il trattamento dell'emicrania episodica o dell'emicrania cronica in pazienti con almeno 8 giorni di emicrania al mese e che hanno precedentemente fallito almeno 3 trattamenti preventivi. Tuttavia, la durata a lungo termine dell'effetto terapeutico una volta sospesi questi trattamenti non è stata ancora chiarita.

Poiché la durata dell'effetto dopo l'interruzione del trattamento e la durata ottimale del trattamento non sono completamente note, il presente studio mira a valutare i pazienti con emicrania che sono stati trattati con anticorpi monoclonali. Inoltre, verrà studiato il tempo necessario per tornare alla situazione precedente a questo trattamento. I fattori che possono essere associati alla durata del beneficio dopo l'interruzione del trattamento saranno esplorati utilizzando metodi di analisi della sopravvivenza.

Materiali e metodi Studio osservazionale con disegno prospettico di coorte. Pazienti con diagnosi di emicrania episodica o cronica che, secondo i criteri del proprio neurologo e secondo le linee guida della pratica clinica e lo standard di cura, ricevono un trattamento con anticorpi monoclonali contro CGRP (galcanezumab, fremanezumab o eptinezumab) oppure il suo recettore (erenumab) essere incluso.

Trattamento concomitante:

L'assunzione di un altro farmaco a scopo preventivo sarà consentito purché sia ​​incluso nelle linee guida nazionali di pratica clinica come trattamento preventivo e il farmaco sia in una dose stabile per almeno 6 settimane prima dell'ingresso.

Verrà effettuato un campionamento non probabilistico per opportunismo. Saranno inclusi i pazienti che ricevono un trattamento con anticorpi monoclonali nei centri partecipanti.

Intervento:

L'intervento consisterà nel determinare il tempo trascorso fino al ritorno dei pazienti alla loro situazione pre-trattamento una volta che è stato sospeso, a discrezione del loro neurologo principale o che richiedono un trattamento preventivo ancora una volta nonostante non abbiano raggiunto la situazione pre-trattamento . Per questo, al paziente verrà fornito un calendario cartaceo o elettronico in cui sarà riportato il numero di giorni di cefalea, che verrà compilato giornalmente. L'evento, noto anche come mese di ritorno alla situazione precedente, sarà definito come quel mese in cui il numero di giorni di dolore è uguale o con una differenza di ± 1 giorno rispetto al mese precedente l'inizio del trattamento. Nel caso in cui il paziente inizi un trattamento preventivo per la sua emicrania secondo le linee guida di pratica clinica nazionale, senza aver raggiunto una frequenza di cefalea simile a quella che aveva prima di iniziare il trattamento con anticorpi monoclonali, anche questo sarà classificato come evento di interesse.

Per determinare i fattori che potrebbero essere associati a un effetto a lungo termine, verranno valutate una serie di variabili. Comprese le variabili demografiche: sesso, età, tipo di emicrania (episodica o cronica), durata della malattia emicranica (in anni) e durata dell'emicrania cronica (in mesi). Verranno inoltre analizzate variabili cliniche valutate a livello basale: come il numero di giorni di cefalea, il numero di giorni di emicrania, il numero di giorni di farmaci sintomatici, il numero di giorni di triptani, l'intensità media della cefalea su una scala verbale analogica 0-10 (0: nessun dolore, 10: peggior dolore possibile), punteggio MIDAS al basale, punteggio HIT-6 al basale, predominanza di dolore olocranico o emicranico, presenza di dolore perioculare, qualità predominante del dolore (pulsante, pressante, lancinante, elettrico) e presenza di allodinia (come osservato all'esame o riportato nell'anamnesi). Verrà considerato il numero di farmaci preventivi precedentemente utilizzati, intendendoli come quei farmaci con possibile effetto profilattico per l'emicrania, presenti nelle linee guida della pratica clinica locale, assunti per un tempo sufficientemente lungo a discrezione del neurologo responsabile e ad una dose sufficiente o tale è stato sospeso a causa di effetti negativi. Verrà valutata la dose dell'anticorpo monoclonale utilizzato e la sua durata del trattamento in mesi.

Prima della sospensione degli mAB, sarà determinato il numero mensile di giorni con mal di testa, emicrania, farmaci sintomatici, uso di triptani, intensità media degli episodi e punteggio totale della scala MIDAS e HIT-6 al mese, confrontando i risultati ottenuti nel mese prima dell'inizio degli mAb con i risultati osservati nel mese prima dell'interruzione del trattamento. Verrà inoltre descritto se si sono verificati effetti avversi durante il trattamento a discrezione dello sperimentatore.

Calcolo della dimensione del campione:

Non esiste una stima formale della dimensione del campione e saranno inclusi tutti i pazienti disponibili.

Programma:

La durata dello studio sarà di almeno i successivi 12 mesi dopo l'interruzione del trattamento preventivo.

Riservatezza / Aspetti etici Lo studio sarà condotto in conformità con i precetti della dichiarazione di Helsinki ed è stato approvato dal Comitato Etico per la Ricerca Clinica di Valladolid Est (PI 20-1687). Tutti i partecipanti allo studio firmeranno un modulo di consenso informato.

In conformità con la Legge fondamentale 3/2018 del 5 dicembre, la protezione dei dati personali e la garanzia dei diritti digitali saranno rispettate. Comunque sia, il paziente può richiedere l'accesso, la rettifica, la cancellazione e l'opposizione dei propri dati personali. I partecipanti saranno informati esplicitamente che possono ritirare la loro partecipazione ogni volta che lo desiderano e rassicurati che non avranno alcun vantaggio o effetto negativo sul loro futuro servizio sanitario dal ritiro della loro partecipazione. Inoltre, ai partecipanti verrà data la possibilità di ritirare i dati con cui hanno contribuito anche se sono crittografati e senza fornire alcun motivo per richiederlo. Questi non avranno alcun costo economico per il paziente. I dati ottenuti saranno codificati. La password e l'accesso ad essa saranno custoditi dal ricercatore responsabile di ciascun centro.

Possibili limitazioni e mitigazioni proposte:

Gli studi osservazionali sono soggetti a pregiudizi e richiami di pregiudizi, in particolare quando si tratta di compilare questionari. Per mitigare questo, i partecipanti saranno formati all'inizio dello studio e rinforzati ogni volta che sarà necessario. I pazienti non avranno limiti di tempo per completare i questionari, consentendo loro di completarli con le informazioni più veritiere e obiettive possibili; questi strumenti saranno completati sotto la supervisione del personale di ricerca. I questionari saranno somministrati sempre nello stesso ordine, iniziando da quelli eterosomministrati, e concludendo con quelli autosomministrati, per evitare variazioni dovute all'effetto fatica.

Analisi statistica:

I dati qualitativi saranno presentati come frequenza e percentuale e nel caso di dati quantitativi come media e deviazione standard o mediana e range interquartile a seconda del tipo di distribuzione.

Per determinare l'obiettivo principale, verrà effettuata un'analisi di sopravvivenza e la determinazione della curva di Kaplan-Meier per determinare la probabilità di persistenza dell'effetto su base mensile fino a 12 mesi e il suo intervallo di confidenza al 95%.

Verrà effettuata un'analisi mediante il Log-Rank Test (regressione di Mantel-Cox) per valutare quali variabili sono associate a una durata più prolungata dell'effetto.

Verrà considerato un errore alfa del 5% e verrà effettuata una compensazione statistica per confronti multipli.