Czas trwania odpowiedzi na przeciwciała monoklonalne w migrenie po przerwaniu leczenia (MADRE-MIA)

Wstęp:

Rozwój nowych metod leczenia zapobiegawczego oznacza nową erę w leczeniu migreny. Różne leki wykazały zmniejszenie liczby dni z bólem głowy, średniego natężenia bólu i potrzeby leczenia objawowego w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach; niemniej jednak istnieją pytania bez odpowiedzi z badań klinicznych, które są szczególnie interesujące dla rutynowej praktyki klinicznej.

Czas trwania leczenia zapobiegawczego nie jest w pełni ustalony, w różnych badaniach klinicznych czas trwania leczenia wahał się między 3, 6 lub 12 miesiącami 3-12 . Ponadto wiadomo, że po przerwaniu leczenia zapobiegawczego korzyści mogą się utrzymywać, podczas gdy w innych przypadkach pacjenci mogą powrócić do poprzedniej sytuacji w stosunkowo krótkim czasie. W przypadku innych zabiegów zapobiegawczych wydaje się, że efekt terapeutyczny utrzymuje się przez dłuższy czas po zaprzestaniu leczenia.

Zatwierdzono leki profilaktyczne ukierunkowane na peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP) lub jego receptor. W Hiszpanii trzy z nich (erenumab, galcanezumab i fremanezumab) są dotowane w leczeniu migreny epizodycznej lub przewlekłej u pacjentów z co najmniej 8 dniami migreny w miesiącu, u których wcześniej nie powiodły się co najmniej 3 terapie profilaktyczne. Jednak długoterminowy efekt terapeutyczny po zawieszeniu tych zabiegów nie został jeszcze wyjaśniony.

Ponieważ czas utrzymywania się efektu po przerwaniu leczenia oraz optymalny czas trwania leczenia nie są w pełni znane, niniejsze badanie ma na celu ocenę pacjentów z migreną leczonych przeciwciałami monoklonalnymi. Dodatkowo zbadany zostanie czas potrzebny do powrotu do stanu sprzed tego zabiegu. Czynniki, które mogą być związane z czasem trwania korzyści po przerwaniu leczenia, zostaną zbadane za pomocą metod analizy przeżycia.

Materiał i metody Badanie obserwacyjne z prospektywnym projektem kohortowym. Pacjenci z rozpoznaniem migreny epizodycznej lub przewlekłej, którzy zgodnie z kryteriami neurologa oraz zgodnie z wytycznymi praktyki klinicznej i standardami postępowania otrzymują leczenie przeciwciałami monoklonalnymi przeciwko CGRP (galkanezumab, fremanezumab lub eptinezumab) lub jego receptor (erenumab) być uwzględnionym.

Leczenie skojarzone:

Przyjmowanie innego leku w celach profilaktycznych będzie dozwolone, o ile jest to uwzględnione w krajowych wytycznych praktyki klinicznej jako leczenie zapobiegawcze, a lek jest w stabilnej dawce przez co najmniej 6 tygodni przed wjazdem.

W przypadku oportunizmu zostanie przeprowadzony nieprobabilistyczny dobór próby. Pacjenci otrzymujący leczenie przeciwciałami monoklonalnymi w uczestniczących ośrodkach zostaną uwzględnieni.

Interwencja:

Interwencja będzie polegała na ustaleniu czasu, jaki upłynął do powrotu pacjentów do stanu sprzed leczenia po jego zawieszeniu, w zależności od uznania głównego neurologa lub ponownego zastosowania leczenia profilaktycznego, mimo że nie osiągnięto stanu sprzed leczenia . W tym celu pacjent otrzyma kalendarz w formie papierowej lub elektronicznej, w którym zapisana jest liczba dni z bólem głowy, które będą wypełniane codziennie. Zdarzenie, zwane też miesiącem powrotu do stanu poprzedniego, będzie określane jako miesiąc, w którym liczba dni bólu jest równa lub różni się o ± 1 dzień w stosunku do miesiąca poprzedzającego rozpoczęcie leczenia. W przypadku, gdy pacjent rozpocznie jakiekolwiek leczenie zapobiegawcze migreny zgodnie z krajowymi wytycznymi praktyki klinicznej, bez osiągnięcia częstotliwości bólu głowy, takiej jak przed rozpoczęciem leczenia przeciwciałem monoklonalnym, zostanie to również sklasyfikowane jako zdarzenie będące przedmiotem zainteresowania.

Aby określić czynniki, które mogą być związane z długoterminowym skutkiem, oceniony zostanie szereg zmiennych. W tym zmienne demograficzne: płeć, wiek, rodzaj migreny (epizodyczna lub przewlekła), czas trwania choroby migreny (w latach) i czas trwania przewlekłej migreny (w miesiącach). Analizie poddane zostaną również zmienne kliniczne oceniane na poziomie wyjściowym, takie jak: liczba dni z bólem głowy, liczba dni z migreną, liczba dni leczenia objawowego, liczba dni tryptanów, średnie nasilenie bólu głowy w analogowej skali werbalnej 0-10 (0: brak bólu, 10: najgorszy możliwy ból), wyjściowa punktacja MIDAS, wyjściowa punktacja HIT-6, przewaga części czaszkowo-czaszkowej lub hemikrałowej, obecność bólu okołogałkowego, dominujący rodzaj bólu (pulsujący, uciskający, przeszywający, elektryczny) oraz obecność allodynii (obserwowanej podczas badania lub zgłoszonej w wywiadzie). Uwzględniona zostanie liczba wcześniej stosowanych leków zapobiegawczych, rozumiejąc przez to te leki, które mogą mieć działanie profilaktyczne w przypadku migreny, obecne w lokalnych wytycznych praktyki klinicznej, przyjmowane wystarczająco długo według uznania odpowiedzialnego neurologa i w wystarczającej dawce lub został zawieszony z powodu działań niepożądanych. Oceniona zostanie dawka zastosowanego przeciwciała monoklonalnego i czas jego leczenia w miesiącach.

Przed odstawieniem mAB zostanie ustalona miesięczna liczba dni z bólem głowy, migreną, lekami objawowymi, stosowaniem tryptanów, średnie nasilenie epizodów oraz łączna punktacja w skali MIDAS i HIT-6 w miesiącu, porównując wyniki uzyskane w miesiąc przed rozpoczęciem oznaczania mAb z wynikami obserwowanymi w miesiącu poprzedzającym przerwanie leczenia. Zostanie również opisane, czy podczas leczenia wystąpiły jakiekolwiek działania niepożądane, według uznania badacza.

Obliczenie wielkości próbki:

Nie ma formalnego oszacowania wielkości próby, a wszyscy dostępni pacjenci zostaną uwzględnieni.

Harmonogram:

Czas trwania badania będzie wynosił co najmniej kolejnych 12 miesięcy po zaprzestaniu leczenia zapobiegawczego.

Poufność / Aspekty etyczne Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej i zostało zatwierdzone przez Komitet ds. Etyki Badań Klinicznych Valladolid East (PI 20-1687). Wszyscy uczestnicy badania podpiszą formularz świadomej zgody.

Zgodnie z Ustawą Zasadniczą 3/2018 z dnia 5 grudnia, ochrona danych osobowych i gwarancja praw cyfrowych będą przestrzegane. Tak czy inaczej, pacjent może zażądać dostępu, sprostowania, usunięcia i sprzeciwu wobec swoich danych osobowych. Uczestnicy zostaną wyraźnie poinformowani, że mogą wycofać swój udział, kiedy tylko zechcą, i zapewnieni, że wycofanie się z udziału nie przyniesie żadnych niekorzyści ani negatywnych skutków dla ich przyszłej służby zdrowia. Ponadto uczestnicy będą mieli możliwość wycofania udostępnionych przez siebie danych, nawet jeśli są one zaszyfrowane i bez podania powodu, aby o to poprosić. Nie będą one wiązać się z żadnymi kosztami ekonomicznymi dla pacjenta. Uzyskane dane zostaną zakodowane. Hasła i dostępu do niego będzie strzegł badacz odpowiedzialny za każdy ośrodek.

Możliwe ograniczenia i proponowane środki zaradcze:

Badania obserwacyjne są podatne na uprzedzenia i przypominanie o uprzedzeniach, szczególnie jeśli chodzi o wypełnianie kwestionariuszy. Aby temu zaradzić, uczestnicy zostaną przeszkoleni na początku nauki i wzmocnieni za każdym razem, gdy zajdzie taka potrzeba. Pacjenci nie będą mieli ograniczeń czasowych na wypełnianie kwestionariuszy, co pozwoli im wypełnić je możliwie najbardziej prawdziwymi i obiektywnymi informacjami; instrumenty te będą realizowane pod nadzorem kadry naukowej. Kwestionariusze będą podawane zawsze w tej samej kolejności, zaczynając od kwestionariuszy wypełnianych hetero, a kończąc na wypełnianych samodzielnie, aby uniknąć zmian wynikających z efektu zmęczenia.

Analiza statystyczna:

Dane jakościowe zostaną przedstawione jako częstość i procent, aw przypadku danych ilościowych jako średnia i odchylenie standardowe lub mediana i rozstęp międzykwartylowy w zależności od typu rozkładu.

W celu określenia celu głównego zostanie przeprowadzona analiza przeżycia i wyznaczenie krzywej Kaplana-Meiera w celu określenia prawdopodobieństwa utrzymywania się efektu w okresach miesięcznych do 12 miesięcy i jego 95% przedziału ufności.

Analiza zostanie przeprowadzona przy użyciu testu Log-Rank (regresja Mantela-Coxa) w celu oceny, które zmienne są związane z dłuższym czasem trwania efektu.

Uwzględniony zostanie błąd alfa wynoszący 5%, a dla wielokrotnych porównań zostanie wprowadzona kompensacja statystyczna.