Anticorps monoclonaux Durée de la réponse dans la migraine après interruption du traitement (MADRE-MIA)

Introduction:

Le développement de nouveaux traitements préventifs représente une nouvelle ère dans le traitement de la migraine. Différents médicaments ont montré une réduction du nombre de jours de maux de tête, de l'intensité moyenne de la douleur et de la nécessité d'un traitement symptomatique dans des essais randomisés contrôlés par placebo ; néanmoins, il reste des questions sans réponse dans les essais cliniques qui présentent un intérêt particulier pour la pratique clinique de routine.

La durée des traitements préventifs n'est pas totalement établie, dans les différents essais cliniques la durée du traitement variait entre 3, 6 ou 12 mois 3-12 . De plus, on sait que le bénéfice d'un médicament préventif peut persister une fois interrompu, alors que dans d'autres cas, les patients peuvent revenir à la situation antérieure dans un laps de temps relativement court. Dans le cas des autres traitements préventifs, l'effet thérapeutique semble se maintenir plus longtemps après l'arrêt du traitement.

Des médicaments préventifs ciblant le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP) ou son récepteur ont été approuvés. En Espagne, trois d'entre eux (erenumab, galcanezumab et fremanezumab) sont subventionnés pour le traitement de la migraine épisodique ou de la migraine chronique chez les patients ayant au moins 8 jours de migraine par mois et qui ont déjà échoué à au moins 3 traitements préventifs. Pourtant, la durée à long terme de l'effet thérapeutique une fois ces traitements suspendus n'a pas encore été clarifiée.

La durée de l'effet après l'arrêt du traitement et la durée optimale du traitement n'étant pas entièrement connues, la présente étude vise à évaluer les patients migraineux traités par des anticorps monoclonaux. De plus, le temps nécessaire pour revenir à la situation antérieure à ce traitement sera étudié. Les facteurs pouvant être associés à la durée du bénéfice après l'arrêt du traitement seront explorés en utilisant des méthodes d'analyse de survie.

Matériel et méthodes Étude observationnelle avec un plan de cohorte prospectif. Les patients ayant un diagnostic de migraine épisodique ou chronique qui, selon les critères de leur neurologue et selon les recommandations de pratique clinique et les normes de soins, reçoivent un traitement avec des anticorps monoclonaux dirigés contre le CGRP (galcanezumab, fremanezumab ou eptinezumab) ou bien son récepteur (erenumab) être compris.

Traitement concomitant :

La prise d'un autre médicament à des fins préventives sera autorisée tant qu'il est inclus dans les directives nationales de pratique clinique en tant que traitement préventif et que le médicament est à une dose stable pendant au moins 6 semaines avant l'entrée.

Un échantillonnage non probabiliste sera effectué pour l'opportunisme. Les patients recevant un traitement par anticorps monoclonaux dans les centres participants seront inclus.

Intervention:

L'intervention consistera à déterminer le temps écoulé jusqu'à ce que les patients reviennent à leur situation de pré-traitement une fois qu'elle a été suspendue, à la discrétion de leur neurologue principal ou qu'ils nécessitent à nouveau un traitement préventif bien qu'ils n'aient pas atteint la situation de pré-traitement . Pour cela, le patient recevra un calendrier papier ou électronique dans lequel le nombre de jours de maux de tête, qui sera rempli quotidiennement. L'événement, également appelé mois de retour à la situation antérieure, sera défini comme le mois au cours duquel le nombre de jours de douleur est égal ou avec une différence de ± 1 jour par rapport au mois précédant le début du traitement. Dans le cas où le patient débute un traitement préventif de sa migraine selon les recommandations nationales de pratique clinique, sans avoir atteint une fréquence de céphalées comme celle qu'il avait avant de commencer le traitement par anticorps monoclonal, il sera également classé comme l'événement d'intérêt.

Afin de déterminer les facteurs qui pourraient être associés à un effet à long terme, une série de variables seront évaluées. Y compris les variables démographiques : sexe, âge, type de migraine (épisodique ou chronique), durée de la maladie migraineuse (en années) et durée de la migraine chronique (en mois). Les variables cliniques évaluées au niveau de base seront également analysées : telles que le nombre de jours de maux de tête, le nombre de jours de migraines, le nombre de jours de médicaments symptomatiques, le nombre de jours de triptans, l'intensité moyenne des maux de tête sur une échelle verbale analogique de 0 à 10. (0 : pas de douleur, 10 : pire douleur possible), score MIDAS à l'inclusion, score HIT-6 à l'inclusion, prédominance de l'holo-crânien ou de l'hémi-crânien, présence de douleur périoculaire, qualité prédominante de la douleur (pulsation, pression, coup de poignard, électrique) et présence d'allodynie (telle qu'observée à l'examen ou rapportée dans l'anamnèse). Le nombre de médicaments préventifs précédemment utilisés sera pris en compte, en les comprenant comme les médicaments ayant un effet prophylactique possible pour la migraine, présents dans les directives de pratique clinique locales, pris suffisamment longtemps à la discrétion du neurologue responsable et à une dose suffisante ou qui a été suspendu en raison d'effets indésirables. La dose de l'anticorps monoclonal utilisé et sa durée de traitement en mois seront évaluées.

Avant l'arrêt des mAB, le nombre mensuel de jours avec céphalées, migraines, médicaments symptomatiques, prise de triptans, intensité moyenne des épisodes et score total de l'échelle MIDAS et HIT-6 par mois seront déterminés, en comparant les résultats obtenus dans le mois précédant le début des mAbs avec les résultats observés dans le mois précédant l'arrêt du traitement. Il sera également décrit si un effet indésirable s'est produit pendant le traitement à la discrétion de l'investigateur.

Calcul de la taille de l'échantillon :

Il n'y a pas d'estimation formelle de la taille de l'échantillon et tous les patients disponibles seront inclus.

Calendrier:

La durée de l'étude sera d'au moins 12 mois après l'arrêt du traitement préventif.

Confidentialité / Aspects éthiques L'étude sera réalisée conformément aux préceptes de la déclaration d'Helsinki et a été approuvée par le Comité d'éthique de la recherche clinique de Valladolid East (PI 20-1687). Tous les participants à l'étude signeront un formulaire de consentement éclairé.

Conformément à la loi fondamentale 3/2018 du 5 décembre, la protection des données personnelles et la garantie des droits numériques seront respectées. Quoi qu'il en soit, le patient peut demander l'accès, la rectification, l'annulation et l'opposition de ses données personnelles. Les participants seront explicitement informés qu'ils peuvent retirer leur participation quand ils le souhaitent et rassurés qu'ils n'auront aucun désavantage ou effet négatif sur leur futur service de soins de santé en retirant leur participation. De plus, les participants auront la possibilité de retirer les données avec lesquelles ils ont contribué, même si elles sont cryptées et sans aucune raison de le demander. Celles-ci n'auront aucun coût économique pour le patient. Les données obtenues seront encodées. Le mot de passe et son accès seront gardés par le chercheur responsable de chaque centre.

Limitations possibles et mesures d'atténuation proposées :

Les études observationnelles sont sujettes aux biais et aux rappels de biais, en particulier lorsqu'il s'agit de remplir des questionnaires. Pour atténuer cela, les participants seront formés au début de l'étude et renforcés à chaque fois que nécessaire. Les patients n'auront aucune limite de temps pour répondre aux questionnaires, ce qui leur permettra de les compléter avec les informations les plus véridiques et objectives possible ; ces instruments seront complétés sous la supervision du personnel de recherche. Les questionnaires seront toujours administrés dans le même ordre, en commençant par les hétéro-administrés, et en terminant par les auto-administrés, pour éviter les changements dus à l'effet de fatigue.

Analyses statistiques:

Les données qualitatives seront présentées en fréquence et en pourcentage et dans le cas des données quantitatives en moyenne et écart-type ou médiane et intervalle interquartile selon le type de distribution.

Pour déterminer l'objectif principal, une analyse de survie et la détermination de la courbe de Kaplan-Meier seront réalisées pour déterminer la probabilité de persistance de l'effet sur une base mensuelle jusqu'à 12 mois et son intervalle de confiance à 95 %.

Une analyse sera effectuée à l'aide du test Log-Rank (régression de Mantel-Cox) pour évaluer quelles variables sont associées à une durée plus prolongée de l'effet.

Une erreur alpha de 5 % sera considérée et une compensation statistique sera effectuée pour les comparaisons multiples.