Studie bezpečnosti a toxicity IMM27M u pacientů s pokročilým solidním nádorem

Kritéria pro zařazení:

1. Podepište formulář informovaného souhlasu dobrovolně a dodržujte požadavky protokolu;
2. Věk ≥18 let a ≤75 let, bez ohledu na pohlaví;
3. Očekávané přežití ≥12 týdnů;

4. Klinická diagnóza:

   Fáze Ia: Pacienti s pokročilými nebo recidivujícími solidními nádory diagnostikovanými histologicky nebo cytologií, u kterých byl dříve standardní postup léčby nebo selhání léčby (včetně progrese nebo relapsu po léčbě inhibitory PD-1/PD-L1). Nebo v této fázi neexistuje žádný standardní léčebný režim, včetně, ale bez omezení, maligního melanomu, hepatocelulárního karcinomu, nemalobuněčného karcinomu plic, kolorektálního karcinomu, karcinomu vaječníků, karcinomu endometria, trojnásobně negativního karcinomu prsu, malobuněčného karcinomu plic, renálních buněk karcinom, spinocelulární karcinom hlavy a krku, karcinom pankreatu atd.;

5. Mohou být poskytnuty archivované zprávy o histologii a patologii nádoru z čerstvé nebo nedávné léčby. Pokud nejsou k dispozici vzorky tkáně, doporučuje se pacientům re-biopsie nádoru.
6. Léze lze měřit podle hodnotících kritérií pro solidní nádory (RECIST v1.1) (nejdelší průměr spirálního CT skenu ≥ 10 mm, pokud je lézí lymfatická uzlina, krátký průměr ≥ 15 mm; a radioterapie nemá být proveden na lézi);
7. Stav výkonu ECOG je 0 nebo 1;
8. U pacientů s hepatocelulárním karcinomem (HCC) je vyžadováno Child-Pugh skóre A, bez ascitu nebo jaterní encefalopatie;

9. Úroveň funkce orgánů by měla splňovat následující požadavky:

   Kostní dřeň: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×109/l, počet krevních destiček ≥85×109/l, hemoglobin ≥90 g/l a nedostali krevní transfuzi ani modifikátory biologické odpovědi (jako je faktor podporující růst granulocytů, růstový faktor červených krvinek atd.); Poznámka: Pacienti s HCC s jaterní cirhózou s ANC ≥1,0×109/l a počtem krevních destiček ≥70×109/l jsou způsobilí k zařazení.

   • Játra: celkový bilirubin (TBIL)≤1,5×ULN, alkalická fosfatáza (ALP)≤1,5×ULN, aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5xULN; pokud jsou metastázy v játrech, pak TBIL≤3,0×ULN, AST a ALT jsou < 5,0 x ULN; Poznámka: Pacienti s HCC s jaterní cirhózou s AST a ALT≤5×ULN, TBIL≤3,0×ULN a albuminem≥2,8g/l jsou způsobilí k zařazení.
   • Srdce: Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥50 % (ECHO potvrzeno);
   • Ledviny: Kreatinin (Cr)≤1,5×ULN, nebo clearance kreatininu (Ccr)≥50 ml/min (podle Cockcroft-Gaultova vzorce).
   • Štítná žláza: Hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) ≤1×ULN (pokud jsou abnormální, hladiny FT3 a FT4 by měly být sledovány současně, pokud jsou hladiny FT3 a FT4 normální, mohou se zapsat);
10. Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN (kromě těch, kteří dostávají terapeutická antikoagulancia); Poznámka: Pacienti s HCC s INR≤2,3×ULN jsou způsobilí k zařazení.
11. Nežádoucí příhody spojené s předchozí systémovou chemoterapií, radikální/extenzivní radioterapií nebo jinou antineoplastickou terapií se vrátily na (NCI CTCAE V5.0) ≤ 1. stupeň (alopecie a periferní neuropatie < 2. stupeň; kromě neklinicky významných nebo asymptomatických laboratorních abnormalit);
12. Pacientky ve fertilním věku by měly během studie až 6 měsíců po poslední dávce užívat účinnou antikoncepci.

Kritéria vyloučení:

1. Léčba poslední systémovou protinádorovou terapií během 4 týdnů před prvním podáním, včetně chemoterapie, imunoterapie, bioterapie atd.; léčba hormonální protinádorovou terapií a terapií cílenou na malé molekuly během 2 týdnů před prvním podáním; paliativní lokální léčba necílových lézí během 2 týdnů před prvním podáním; léčba nespecifickou imunomodulační terapií (jako je interleukin, interferon, thymosin, tumor nekrotizující faktor atd., s výjimkou IL-11 pro léčbu trombocytopenie) během 2 týdnů před prvním podáním; léčba čínskou bylinnou medicínou nebo čínskou patentovou medicínou s protinádorovými indikacemi do 1 týdne před prvním podáním.
2. Léčba anti-CTLA-4 inhibitory a anti-PD-1/L1 inhibitory 4 týdny před prvním podáním;
3. Pacienti s primárními zhoubnými nádory centrálního nervového systému (CNS) nebo pacienti s aktivními metastázami CNS po lokálním selhání léčby (radioterapie nebo operace), ale mohou být zařazeni následující pacienti: a. asymptomatické metastázy v mozku; b. Klinické symptomy jsou stabilní (tj. žádná radiologická progrese a všechny neurologické symptomy se vrátily na výchozí hodnotu 4 týdny před prvním podáním) a není nutná žádná léčba kortikosteroidy a jiná léčba mozkových metastáz ≥ 4 týdny;
4. Hypertenze (systolický krevní tlak ≥140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg), plicní hypertenze nebo nestabilní angina pectoris, kterou nelze kontrolovat léky; léčba infarktem myokardu, bypassem nebo operací stentu během 6 měsíců před podáním; anamnéza chronického srdečního selhání hodnoceného New York Heart Association (NYHA) jako stupeň 3-4; chlopenní onemocnění s klinickým významem; těžká arytmie vyžadující léčbu (s výjimkou fibrilace síní a paroxysmální supraventrikulární tachykardie), včetně QTcF≥450 ms pro muže a ≥470 ms pro ženy (vypočteno podle Fridericia vzorce); cerebrovaskulární příhoda (CVA) nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA) během 12 měsíců před zařazením do studie;
5. Anamnéza arteriální trombózy, hluboké žilní trombózy a plicní embolie během 3 měsíců před podáním;
6. Středně těžká nebo těžká klidová dušnost v anamnéze v důsledku pokročilého zhoubného nádoru nebo jeho komplikací nebo těžkého primárního plicního onemocnění, nebo současná potřeba kontinuální oxygenoterapie, nebo současná anamnéza intersticiálního plicního onemocnění (ILD) nebo pneumonie, těžká chronická obstrukční plicní onemocnění, těžká plicní insuficience, symptomatický bronchospasmus atd.;
7. Vývoj dalších maligních nádorů během 5 let před prvním podáním. Výjimky: a. Radikálně vyléčený cervikální karcinom in situ nebo nemelanomový karcinom kůže; b. Druhý primární karcinom, který byl radikálně vyléčen a během 5 let se neopakoval; C. Všichni pacienti s dvojitým primárním karcinomem mohou mít prospěch z této studie podle názoru výzkumníků; d. Vyšetřovatelé definitivně vyloučili, k jakému druhu primárního nádoru metastáza patří;
8. Onemocnění, která mohou způsobit gastrointestinální krvácení nebo perforaci (jako je duodenální vřed, střevní obstrukce, akutní Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, velkoplošná resekce žaludku a tenkého střeva atd.); pacienti s chronickou Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou (kromě totální resekce tlustého střeva a rekta) by měli být vyloučeni i v neaktivní fázi; pacienti s dědičným nepolypózním kolorektálním karcinomem nebo familiárním syndromem adenomatózní polypózy; pacienti s anamnézou střevní perforace a střevní píštěle, kteří nebyli zotaveni po chirurgické léčbě; pacienti s jícnovými a žaludečními varixy;
9. Punkce a drenáž jsou potřebné k léčbě nekontrolovatelných pleurálně-peritoneálních a perikardiálních výpotků, které vyžadují opakovanou drenáž nebo se zjevnými příznaky;
10. Osoby s aktivní hepatitidou B (HBsAg pozitivní, HBV DNA ≥2000 IU/ml a s výjimkou hepatitidy způsobené léky nebo z jiných důvodů) nebo aktivní hepatitidou C (pozitivní anti-HCV protilátky a HCV RNA vyšší než spodní detekční limit);
11. Pacienti s imunodeficiencí v anamnéze, včetně infekce virem lidské imunodeficience (HIV), nebo s jinými imunodeficitními onemocněními nebo s transplantací orgánů v anamnéze;

12. Pacienti s anamnézou autoimunitních onemocnění, včetně, aniž by byl výčet omezující, systémového lupus erythematodes, psoriázy, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, Hashimotovy tyreoiditidy, autoimunitního onemocnění štítné žlázy, roztroušené sklerózy atd., pacient. Anamnéza autoimunitních onemocnění, včetně, ale bez omezení, systémového lupus erythematodes, lupénky, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, Hashimotovy tyreoiditidy, autoimunitní poruchy štítné žlázy, roztroušené sklerózy atd. Výjimky:

    1. Hypotyreóza, kterou lze kontrolovat samotnou hormonální substituční terapií;
    2. Dermatóza, která nevyžaduje systémovou terapii (jako je vitiligo, psoriáza);
    3. Kontrolovaná celiakie. V současné době je léčena imunosupresivy nebo systémovou hormonální terapií (≥10 mg/den prednisonu nebo jiných ekvivalentů hormonů) a stále pokračuje v užívání během 2 týdnů před zařazením do studie;
13. Důkazy o nekontrolovaných těžkých aktivních infekcích (např. septikémie, bakteriémie, virémie atd.);
14. anamnéza alergie 3. nebo vyššího stupně (CTCAE v5.0) na jakoukoli složku nebo pomocnou látku studovaného léčiva;
15. Léčba protinádorovou vakcínou nebo plánování účasti ve studiích protinádorové vakcíny 4 týdny před prvním podáním;
16. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok během 4 týdnů před prvním podáním a neuzdravili se úplně, nebo kteří plánují velký chirurgický zákrok během prvních 12 týdnů po podání studovaného léku; pacienti, kteří podstoupili menší chirurgické zákroky (včetně katetrizace, s výjimkou periferně zaváděné centrální katetrizace) 2 dny před zařazením.
17. Osoby s jasnou anamnézou neurologických nebo duševních poruch, jako je epilepsie, demence a špatná kompliance;
18. anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog za poslední 1 rok;
19. Ženy, které mají pozitivní těhotenský test v séru nebo kojí; nesouhlasí s přijetím adekvátních antikoncepčních opatření během období studie a 6 měsíců po dokončení studie léku;
20. Pacienti, kteří se v minulosti účastnili jiných klinických studií, musí být mimo skupinu v souladu s původními klinickými studiemi a více než 4 týdny před prvním podáním této studie;
21. Jiné situace, kdy se vyšetřovatelé domnívají, že jsou pro účast v této studii nevhodné.