Sicherheits- und Toxizitätsstudie von IMM27M bei Patienten mit fortgeschrittenem solidem Tumor

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnen Sie freiwillig eine Einverständniserklärung und erfüllen Sie die Protokollanforderungen;
2. Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre, unabhängig vom Geschlecht;
3. Erwartetes Überleben ≥12 Wochen;

4. Klinische Diagnose:

   Phase Ia: Patienten mit fortgeschrittenen oder rezidivierenden soliden Tumoren, die durch Histologie oder Zytologie diagnostiziert wurden und bei denen zuvor ein Standardbehandlungsfortschritt oder Behandlungsversagen (einschließlich Fortschreiten oder Rückfall nach Behandlung mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren) erzielt wurde. Oder es gibt in diesem Stadium kein Standardbehandlungsschema, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, malignes Melanom, hepatozelluläres Karzinom, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, Darmkrebs, Eierstockkrebs, Endometriumkrebs, dreifach negativer Brustkrebs, kleinzelliger Lungenkrebs, Nierenzellen Karzinom, Plattenepithelkarzinom von Kopf und Hals, Bauchspeicheldrüsenkrebs usw.;

5. Archivierte Tumorhistologie- und Pathologieberichte von frischen oder kürzlich durchgeführten Behandlungen können bereitgestellt werden. Wenn keine Gewebeproben verfügbar sind, wird den Patienten eine erneute Biopsie des Tumors empfohlen.
6. Läsionen können gemäß den Bewertungskriterien für solide Tumoren (RECIST v1.1) gemessen werden (der längste Durchmesser des Spiral-CT-Scans ≥ 10 mm, wenn die Läsion ein Lymphknoten ist, der kurze Durchmesser ≥ 15 mm; und die Strahlentherapie hat dies nicht getan an der Läsion durchgeführt werden);
7. Der Leistungsstatus ECOG ist 0 oder 1;
8. Für Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) ist ein Child-Pugh-Score von A erforderlich, ohne Aszites oder hepatische Enzephalopathie;

9. Die Organfunktionsebene sollte folgende Anforderungen erfüllen:

   Knochenmark: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, Thrombozytenzahl ≥ 85 × 109/l, Hämoglobin ≥ 90 g/l und keine Bluttransfusion oder Modifikatoren des biologischen Ansprechens (wie Granulozytenwachstumsförderfaktor, Wachstumsfaktor für rote Blutkörperchen usw.); Hinweis: HCC-Patienten mit Leberzirrhose mit einer ANC von ≥ 1,0 × 109/l und einer Thrombozytenzahl von ≥ 70 × 109/l können aufgenommen werden.

   • Leber: Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 1,5 × ULN, Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; wenn Lebermetastasen vorliegen, dann TBIL ≤ 3,0 × ULN, AST und ALT sind ≤ 5,0 × ULN; Hinweis: HCC-Patienten mit Leberzirrhose mit AST und ALT ≤ 5 × ULN, TBIL ≤ 3,0 × ULN und Albumin ≥ 2,8 g/l sind für die Aufnahme geeignet.
   • Herz: linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥50 % (ECHO bestätigt);
   • Niere: Kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN, oder Kreatinin-Clearance (Ccr)≥50 ml/min (gemäß Cockcroft-Gault-Formel).
   • Schilddrüse: Thyreoidea-stimulierendes Hormon (TSH) ≤ 1 × ULN (wenn anormal, sollten die Spiegel von FT3 und FT4 gleichzeitig beobachtet werden, wenn die Spiegel von FT3 und FT4 normal sind, können sie aufgenommen werden);
10. Gerinnungsfunktion: International normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN (außer bei Patienten, die therapeutische Antikoagulanzien erhalten); Hinweis: HCC-Patienten mit INR ≤ 2,3 × ULN können aufgenommen werden.
11. Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit vorheriger systemischer Chemotherapie, radikaler/extensiver Strahlentherapie oder einer anderen antineoplastischen Therapie, die auf (NCI CTCAE V5.0) ≤ Grad 1 zurückkehrten (Alopezie und periphere Neuropathie < Grad 2; außer bei nicht klinisch signifikanten oder asymptomatischen Laboranomalien);
12. Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Studie bis 6 Monate nach der letzten Dosis ein wirksames Verhütungsmittel einnehmen.

Ausschlusskriterien:

1. Behandlung mit der letzten systemischen Antitumortherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung, einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, Biotherapie usw.; Behandlung mit Hormon-Antitumortherapie und niedermolekularer zielgerichteter Therapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung; palliative lokale Behandlung von Nicht-Zielläsionen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung; Behandlung mit unspezifischer immunmodulatorischer Therapie (wie Interleukin, Interferon, Thymosin, Tumornekrosefaktor usw., ausgenommen IL-11 zur Behandlung von Thrombozytopenie) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung; Behandlung mit chinesischer Kräutermedizin oder chinesischer Patentmedizin mit Antitumor-Indikationen innerhalb von 1 Woche vor der ersten Verabreichung.
2. Behandlung mit Anti-CTLA-4-Inhibitoren und Anti-PD-1/L1-Inhibitoren 4 Wochen vor der ersten Verabreichung;
3. Patienten mit bösartigen Tumoren des primären Zentralnervensystems (ZNS) oder Patienten mit aktiver Metastasierung des ZNS nach Versagen einer lokalen Behandlung (Strahlentherapie oder Operation), aber die folgenden Patienten dürfen aufgenommen werden: a. asymptomatische Hirnmetastasen; B. Die klinischen Symptome sind stabil (d. h. keine radiologische Progression und alle neurologischen Symptome sind 4 Wochen vor der ersten Verabreichung auf den Ausgangswert zurückgekehrt), und keine Behandlung mit Kortikosteroiden oder andere Behandlungen für Hirnmetastasen sind erforderlich ≥ 4 Wochen;
4. Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg), pulmonale Hypertonie oder instabile Angina pectoris, die nicht durch Medikamente kontrolliert werden kann; Behandlung mit Myokardinfarkt, Bypass oder Stentoperation innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung; eine Geschichte von chronischer Herzinsuffizienz, die von der New York Heart Association (NYHA) als Grad 3-4 eingestuft wurde; Herzklappenerkrankung mit klinischer Bedeutung; schwere behandlungsbedürftige Arrhythmie (ausgenommen Vorhofflimmern und paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie), einschließlich QTcF ≥ 450 ms bei Männern und ≥ 470 ms bei Frauen (berechnet nach Fridericia-Formel); zerebrovaskulärer Unfall (CVA) oder transitorische ischämische Attacke (TIA) innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung;
5. Eine Vorgeschichte von arterieller Thrombose, tiefer Venenthrombose und Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor der Verabreichung;
6. Eine Vorgeschichte mit mäßiger oder schwerer Dyspnoe in Ruhe aufgrund eines fortgeschrittenen bösartigen Tumors oder seiner Komplikationen oder einer schweren primären Lungenerkrankung oder einer aktuellen Notwendigkeit einer kontinuierlichen Sauerstofftherapie oder einer aktuellen Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) oder einer Lungenentzündung, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, schwere Lungeninsuffizienz, symptomatischer Bronchospasmus usw.;
7. Entwicklung anderer bösartiger Tumore innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Verabreichung. Ausnahmen: a. Radikal geheiltes Zervixkarzinom in situ oder nicht-melanozytärer Hautkrebs; B. Ein zweites primäres Karzinom, das radikal geheilt wurde und innerhalb von 5 Jahren nicht wieder aufgetreten ist; C. Alle Patienten mit doppeltem primärem Karzinom können nach Meinung der Prüfärzte von dieser Studie profitieren; D. Die Ermittler haben definitiv ausgeschlossen, zu welcher Art von Primärtumor die Metastase gehört;
8. Krankheiten, die gastrointestinale Blutungen oder Perforationen verursachen können (wie z. B. Zwölffingerdarmgeschwür, Darmverschluss, akuter Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, großflächige Magen- und Dünndarmresektion usw.); Patienten mit chronischem Morbus Crohn und Colitis ulcerosa (außer totaler Kolon- und Rektumresektion) sollten auch in der inaktiven Phase ausgeschlossen werden; Patienten mit erblichem nicht-polypösem kolorektalen Karzinom oder familiärem adenomatösem Polyposis-Syndrom; Patienten mit Darmperforation und Darmfistel in der Vorgeschichte, die sich nach einer chirurgischen Behandlung nicht erholt haben; Patienten mit Ösophagus- und Magenvarizen;
9. Punktion und Drainage sind erforderlich, um unkontrollierbare Pleura-Peritoneal- und Perikardergüsse zu behandeln, die eine wiederholte Drainage benötigen oder offensichtliche Symptome aufweisen;
10. Patienten mit aktiver Hepatitis B (HBsAg-positiv, HBV-DNA ≥ 2000 IE/ml und ausgenommen Hepatitis durch Medikamente oder andere Gründe) oder aktiver Hepatitis C (Anti-HCV-Antikörper-positiv und HCV-RNA höher als die untere Nachweisgrenze);
11. Patienten mit Immunschwäche in der Vorgeschichte, einschließlich einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), oder anderen Immunschwächekrankheiten oder einer Vorgeschichte von Organtransplantationen;

12. Patienten mit einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Hashimoto-Thyreoiditis, autoimmune Schilddrüsenerkrankung, Multiple Sklerose usw. Patienten. Eine Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, Psoriasis, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Hashimoto-Thyreoiditis, autoimmune Schilddrüsenerkrankung, Multiple Sklerose usw. Ausnahmen:

    1. Hypothyreose, die allein durch eine Hormonersatztherapie kontrolliert werden kann;
    2. Dermatosen, die keine systemischen Therapien erfordern (z. B. Vitiligo, Psoriasis);
    3. Kontrollierte Zöliakie. Derzeit unter Behandlung mit immunsuppressiven Mitteln oder systemischer Hormontherapie (≥ 10 mg/Tag Prednison oder anderen Hormonäquivalenten) und weiterhin innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung;
13. Hinweise auf unkontrollierte schwere aktive Infektionen (z. Septikämie, Bakteriämie, Virämie usw.);
14. Eine Allergie Grad 3 oder höher (CTCAE v5.0) in der Vorgeschichte gegen einen Bestandteil oder Hilfsstoff des Studienmedikaments;
15. Behandlung mit Anti-Tumor-Impfstofftherapie oder Planung der Teilnahme an Anti-Tumor-Impfstoffstudien 4 Wochen vor der ersten Verabreichung;
16. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung einer größeren Operation unterzogen und sich nicht vollständig erholt haben, oder die eine größere Operation in den ersten 12 Wochen nach Erhalt des Studienmedikaments planen; Patienten mit kleineren chirurgischen Eingriffen (einschließlich Katheterisierung, ausgenommen peripher eingeführte zentrale Katheterisierung) 2 Tage vor der Aufnahme.
17. Personen mit einer klaren Vorgeschichte von neurologischen oder psychischen Störungen wie Epilepsie, Demenz und schlechter Compliance;
18. Eine Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch im letzten 1 Jahr;
19. Frauen, die einen positiven Serum-Schwangerschaftstest haben oder stillen; während des Studienzeitraums und 6 Monate nach Abschluss des Studienmedikaments keine angemessenen Verhütungsmaßnahmen ergreifen;
20. Patienten, die in der Vergangenheit an anderen klinischen Studien teilgenommen haben, müssen gemäß den ursprünglichen klinischen Studien und mehr als 4 Wochen vor der ersten Verabreichung dieser Studie aus der Gruppe ausgeschlossen werden;
21. Andere Situationen, in denen die Prüfärzte glauben, dass sie für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet sind.