Veiligheids- en toxiciteitsstudie van IMM27M bij patiënten met gevorderde solide tumor

Inclusiecriteria:

1. Onderteken vrijwillig een Informed Consent Form en voldoe aan de protocolvereisten;
2. Leeftijd ≥18 jaar en ≤75 jaar, ongeacht geslacht;
3. Verwachte overleving ≥12 weken;

4. Medische diagnose:

   Fase Ia: Patiënten met gevorderde of recidiverende solide tumoren, gediagnosticeerd door histologie of cytologie, die eerder standaard behandelingsvoortgang of falen van de behandeling hebben ondergaan (inclusief progressie of terugval na behandeling met PD-1/PD-L1-remmers). Of er is in dit stadium geen standaard behandelingsregime, inclusief maar niet beperkt tot maligne melanoom, hepatocellulair carcinoom, niet-kleincellige longkanker, colorectale kanker, eierstokkanker, endometriumkanker, triple-negatieve borstkanker, kleincellige longkanker, niercelkanker carcinoom, plaveiselcelkanker van hoofd en hals, pancreaskanker, enz.;

5. Gearchiveerde tumorhistologie- en pathologierapporten van nieuwe of recente behandelingen kunnen worden verstrekt. Als er geen weefselspecimens beschikbaar zijn, wordt re-biopsie van de tumor aanbevolen voor patiënten.
6. Laesies kunnen worden gemeten volgens de beoordelingscriteria voor solide tumoren (RECIST v1.1) (de langste diameter van de spiraal-CT-scan ≥ 10 mm, als de laesie een lymfeklier is, de korte diameter ≥ 15 mm; en radiotherapie heeft geen worden uitgevoerd op de laesie);
7. De prestatiestatus ECOG is 0 of 1;
8. Voor patiënten met hepatocellulair carcinoom (HCC) is een Child-Pugh-score van A vereist, zonder ascites of hepatische encefalopathie;

9. Het orgaanfunctieniveau moet aan de volgende eisen voldoen:

   Beenmerg: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×109/l, aantal bloedplaatjes ≥85×109/l, hemoglobine ≥90 g/l, en geen bloedtransfusie of biologische responsmodificatoren (zoals granulocytengroeibevorderende factor, groeifactor voor rode bloedcellen, enz.); Opmerking: HCC-patiënten met levercirrose met ANC ≥1,0×109/L en aantal bloedplaatjes ≥70×109/L komen in aanmerking voor inschrijving.

   • Lever: totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5 ​​× ULN, alkalische fosfatase (ALP) ≤1,5 ​​× ULN, aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN; als er levermetastasen zijn, dan TBIL≤3.0×ULN, AST en ALT zijn ≤5,0×ULN; Opmerking: HCC-patiënten met levercirrose met ASAT en ALAT ≤ 5 × ULN, TBIL ≤ 3,0 × ULN en albumine ≥ 2,8 g/l komen in aanmerking voor inschrijving.
   • Hart: linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥50% (ECHO bevestigd);
   • Nier: creatinine (Cr) ≤1,5 ​​× ULN, of creatinineklaring (Ccr) ≥50 ml/min (volgens Cockcroft-Gault-formule).
   • Schildklier: Schildklierstimulerend hormoon (TSH) ≤1×ULN (indien abnormaal, moeten de niveaus van FT3 en FT4 tegelijkertijd worden waargenomen, als de niveaus van FT3 en FT4 normaal zijn, kunnen ze worden geregistreerd);
10. Stollingsfunctie: International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1,5 × ULN (behalve voor degenen die een therapeutisch anticoagulans krijgen); Opmerking: HCC-patiënten met INR≤2,3×ULN komen in aanmerking voor inschrijving.
11. Bijwerkingen geassocieerd met eerdere systemische chemotherapie, radicale/uitgebreide radiotherapie of andere antineoplastische therapie teruggekeerd naar (NCI CTCAE V5.0) ≤ graad 1 (alopecia en perifere neuropathie < graad 2; behalve voor niet-klinisch significante of asymptomatische laboratoriumafwijkingen);
12. Patiënten die zwanger kunnen worden, dienen tijdens het onderzoek tot 6 maanden na de laatste dosis een effectief anticonceptiemiddel te gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

1. Behandeling met de laatste systemische antitumortherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening, inclusief chemotherapie, immunotherapie, biotherapie enzovoort; behandeling met hormoon-antitumortherapie en op kleine moleculen gerichte therapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening; palliatieve lokale behandeling van niet-doellaesies binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening; behandeling met niet-specifieke immunomodulerende therapie (zoals interleukine, interferon, thymosine, tumornecrosefactor, enz., met uitzondering van IL-11 voor de behandeling van trombocytopenie) binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening; behandeling met Chinese kruidengeneesmiddelen of Chinese octrooigeneesmiddelen bij antitumorindicaties binnen 1 week voorafgaand aan de eerste toediening.
2. Behandeling met anti-CTLA-4-remmers en anti-PD-1/L1-remmers 4 weken voor de eerste toediening;
3. Patiënten met primaire kwaadaardige tumoren van het centrale zenuwstelsel (CZS) of patiënten met actieve metastasen van het CZS na lokaal falen van de behandeling (radiotherapie of chirurgie), maar de volgende patiënten mogen worden ingeschreven: Asymptomatische hersenmetastasen; B. Klinische symptomen zijn stabiel (d.w.z. geen radiografische progressie en alle neurologische symptomen zijn 4 weken voor de eerste toediening teruggekeerd naar de uitgangswaarde), en geen behandeling met corticosteroïden en andere behandelingen voor hersenmetastasen zijn ≥ 4 weken vereist;
4. Hypertensie (systolische bloeddruk ≥140 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥90 mmHg), pulmonale hypertensie of onstabiele angina pectoris, die niet onder controle kan worden gebracht met medicijnen; behandeling bij myocardinfarct, bypass of stentoperatie binnen 6 maanden voorafgaand aan toediening; een geschiedenis van chronisch hartfalen beoordeeld door de New York Heart Association (NYHA) als graad 3-4; klepziekte met klinische betekenis; ernstige aritmie die behandeling vereist (exclusief atriumfibrilleren en paroxismale supraventriculaire tachycardie), inclusief QTcF≥450 ms voor mannen en ≥470 ms voor vrouwen (berekend volgens de Fridericia-formule); cerebrovasculair accident (CVA) of voorbijgaande ischemische aanval (TIA) binnen 12 maanden voorafgaand aan inschrijving;
5. Een voorgeschiedenis van arteriële trombose, diepe veneuze trombose en longembolie binnen 3 maanden voorafgaand aan toediening;
6. Een voorgeschiedenis van matige of ernstige kortademigheid in rust als gevolg van een gevorderde kwaadaardige tumor of de complicaties daarvan of ernstige primaire longziekte, of een huidige behoefte aan continue zuurstoftherapie, of een huidige voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD) of pneumonie, ernstige chronische obstructieve longziekte, ernstige longinsufficiëntie, symptomatische bronchospasmen, enz.;
7. Ontwikkeling van andere kwaadaardige tumoren binnen 5 jaar voorafgaand aan de eerste toediening. Uitzonderingen: een. Radicaal genezen cervicaal carcinoom in situ of niet-melanoom huidkanker; B. Een tweede primair carcinoom dat radicaal is genezen en niet binnen 5 jaar is teruggekomen; C. Alle patiënten met een dubbel primair carcinoom kunnen baat hebben bij deze studie, aldus de onderzoekers; D. Onderzoekers hebben definitief uitgesloten tot wat voor soort primaire tumor de uitzaaiing behoort;
8. Ziekten die gastro-intestinale bloedingen of perforaties kunnen veroorzaken (zoals zweren van de twaalfvingerige darm, darmobstructie, acute ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, resectie van de maag en dunne darm over een groot gebied, enz.); patiënten met chronische ziekte van Crohn en colitis ulcerosa (behalve totale colon- en rectumresectie) moeten worden uitgesloten, zelfs in de inactieve fase; patiënten met erfelijke non-polyposis colorectale kanker of familiaire adenomateuze polyposis-syndroom; patiënten met een voorgeschiedenis van darmperforatie en darmfistel die niet zijn hersteld na chirurgische behandeling; patiënten met slokdarm- en maagvarices;
9. Punctie en drainage zijn nodig om oncontroleerbare pleuraal-peritoneale en pericardiale effusies te behandelen die herhaalde drainage nodig hebben of met duidelijke symptomen;
10. Degenen met actieve hepatitis B (HBsAg-positief, HBV-DNA ≥2000 IE/ml, en exclusief hepatitis veroorzaakt door medicijnen of andere redenen), of actieve hepatitis C (anti-HCV-antilichaampositief en HCV-RNA hoger dan de onderste detectielimiet);
11. Patiënten met een voorgeschiedenis van immunodeficiëntie, waaronder een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of andere immunodeficiëntieziekten, of een voorgeschiedenis van orgaantransplantaties;

12. Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, psoriasis, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, thyroïditis van Hashimoto, auto-immuunziekte van de schildklier, multiple sclerose, enz. patiënt. Een voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, inclusief maar niet beperkt tot systemische lupus erythematosus, psoriasis, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, thyroïditis van Hashimoto, auto-immuunziekte van de schildklier, multiple sclerose, enz. Uitzonderingen:

    1. Hypothyreoïdie die onder controle kan worden gehouden door alleen hormoonvervangingstherapie;
    2. Dermatose waarvoor geen systemische therapie nodig is (zoals vitiligo, psoriasis);
    3. Gecontroleerde coeliakie. Momenteel onder behandeling met immunosuppressieve middelen of systemische hormoontherapie (≥ 10 mg/dag prednison of andere hormoonequivalenten), en nog steeds onder voortgezet gebruik binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving;
13. Bewijs van ongecontroleerde ernstige actieve infecties (bijv. bloedvergiftiging, bacteriëmie, viremie, enz.);
14. Een voorgeschiedenis van graad 3 of hogere allergie (CTCAE v5.0) voor een bestanddeel of hulpstof van het onderzoeksgeneesmiddel;
15. Behandeling met antitumorvaccintherapie of plannen om deel te nemen aan antitumorvaccinonderzoeken 4 weken voor de eerste toediening;
16. Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening een grote operatie hebben ondergaan en niet volledig herstelden, of die van plan zijn een grote operatie te ondergaan in de eerste 12 weken na ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel; patiënten die kleine chirurgische ingrepen hadden ondergaan (inclusief katheterisatie, exclusief perifeer ingebrachte centrale katheterisatie) 2 dagen vóór inschrijving.
17. Degenen met een duidelijke geschiedenis van neurologische of mentale stoornissen, zoals epilepsie, dementie en slechte therapietrouw;
18. Een voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik in de afgelopen 1 jaar;
19. Vrouwtjes die een positieve serumzwangerschapstest hebben of borstvoeding geven; het er niet mee eens zijn om adequate anticonceptiemaatregelen te nemen tijdens de studieperiode en 6 maanden na voltooiing van het onderzoeksgeneesmiddel;
20. Patiënten die in het verleden aan andere klinische onderzoeken hebben deelgenomen, moeten buiten de groep vallen in overeenstemming met de oorspronkelijke klinische onderzoeken en meer dan 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van dit onderzoek;
21. Andere situaties waarin onderzoekers denken dat ze ongepast zijn voor deelname aan dit onderzoek.