Studio sulla sicurezza e sulla tossicità dell'IMM27M in pazienti con tumore solido avanzato

Criterio di inclusione:

1. Firmare volontariamente un modulo di consenso informato e rispettare i requisiti del protocollo;
2. Età ≥18 anni e ≤75 anni, indipendentemente dal sesso;
3. Sopravvivenza attesa ≥12 settimane;

4. Diagnosi clinica:

   Fase Ia: pazienti con tumori solidi avanzati o recidivanti diagnosticati mediante istologia o citologia, che hanno ricevuto in precedenza progressi o fallimenti terapeutici standard (inclusi progressi o recidive dopo il trattamento con inibitori PD-1/PD-L1). Oppure non esiste un regime di trattamento standard in questa fase, inclusi ma non limitati a melanoma maligno, carcinoma epatocellulare, carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma colorettale, carcinoma ovarico, carcinoma endometriale, carcinoma mammario triplo negativo, carcinoma polmonare a piccole cellule, carcinoma renale carcinoma, carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, carcinoma pancreatico, ecc.;

5. Possono essere forniti referti istologici e patologici del tumore archiviati da un trattamento fresco o recente. Se i campioni di tessuto non sono disponibili, si raccomanda ai pazienti di ripetere la biopsia del tumore.
6. Le lesioni possono essere misurate secondo i criteri di valutazione per i tumori solidi (RECIST v1.1) (il diametro più lungo della scansione TC spirale ≥ 10 mm, se la lesione è un linfonodo, il diametro corto ≥ 15 mm; e la radioterapia non ha essere eseguita sulla lesione);
7. Il performance status ECOG è 0 o 1;
8. Per i pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC), è richiesto un punteggio Child-Pugh di A, senza ascite o encefalopatia epatica;

9. Il livello di funzione dell'organo deve soddisfare i seguenti requisiti:

   Midollo osseo: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×109/L, conta piastrinica ≥85×109/L, emoglobina ≥90 g/L e non aver ricevuto trasfusioni di sangue o modificatori della risposta biologica (come fattore di promozione della crescita dei granulociti, fattore di crescita dei globuli rossi, ecc.); Nota: i pazienti con HCC con cirrosi epatica con ANC ≥1,0×109/L e conta piastrinica ≥70×109/L sono eleggibili per l'arruolamento.

   • Fegato: bilirubina totale (TBIL)≤1,5×ULN, fosfatasi alcalina (ALP)≤1,5×ULN, aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×ULN; se sono presenti metastasi epatiche, allora TBIL≤3,0×ULN, AST e ALT sono ≤5,0×ULN; Nota: i pazienti con HCC con cirrosi epatica con AST e ALT≤5×ULN, TBIL≤3,0×ULN e albumina ≥2,8 g/L sono idonei per l'arruolamento.
   • Cuore: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥50% (confermato ECHO);
   • Rene: Creatinina (Cr)≤1,5×ULN, o clearance della creatinina (Ccr)≥50 mL/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault).
   • Tiroide: ormone stimolante la tiroide (TSH) ≤1 × ULN (se anormali, i livelli di FT3 e FT4 devono essere osservati contemporaneamente, se i livelli di FT3 e FT4 sono normali, possono iscriversi);
10. Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN (ad eccezione di coloro che ricevono anticoagulanti terapeutici); Nota: i pazienti con HCC con INR≤2,3 × ULN sono idonei per l'arruolamento.
11. Eventi avversi associati a precedente chemioterapia sistemica, radioterapia radicale/estesa o altra terapia antineoplastica ritornati a (NCI CTCAE V5.0) ≤ grado 1 (alopecia e neuropatia periferica <grado 2; ad eccezione di anomalie di laboratorio non clinicamente significative o asintomatiche);
12. Le pazienti in età fertile devono assumere contraccettivi efficaci durante lo studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con l'ultima terapia antitumorale sistemica nelle 4 settimane precedenti la prima somministrazione, comprese chemioterapia, immunoterapia, bioterapia e così via; trattamento con terapia ormonale antitumorale e terapia mirata a piccole molecole entro 2 settimane prima della prima somministrazione; trattamento palliativo locale per lesioni non bersaglio entro 2 settimane prima della prima somministrazione; trattamento con terapia immunomodulante non specifica (come interleuchina, interferone, timosina, fattore di necrosi tumorale, ecc., esclusa IL-11 per il trattamento della trombocitopenia) entro 2 settimane prima della prima somministrazione; trattamento con fitoterapia cinese o medicina brevettata cinese con indicazioni antitumorali entro 1 settimana prima della prima somministrazione.
2. Trattamento con inibitori anti-CTLA-4 e inibitori anti-PD-1/L1 4 settimane prima della prima somministrazione;
3. Pazienti con tumori maligni primari del sistema nervoso centrale (SNC) o pazienti con metastasi attive del SNC dopo fallimento del trattamento locale (radioterapia o intervento chirurgico), ma possono essere arruolati i seguenti pazienti: a. Metastasi cerebrali asintomatiche; B. I sintomi clinici sono stabili (vale a dire, nessuna progressione radiografica e tutti i sintomi neurologici sono tornati al basale 4 settimane prima della prima somministrazione) e non è richiesto alcun trattamento con corticosteroidi o altri trattamenti per le metastasi cerebrali ≥ 4 settimane;
4. Ipertensione (pressione arteriosa sistolica ≥140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥90 mmHg), ipertensione polmonare o angina instabile, che non possono essere controllate dai farmaci; trattamento con infarto del miocardio, bypass o chirurgia dello stent nei 6 mesi precedenti la somministrazione; una storia di insufficienza cardiaca cronica classificata dalla New York Heart Association (NYHA) come grado 3-4; malattia valvolare con significato clinico; grave aritmia che richiede trattamento (escluse fibrillazione atriale e tachicardia parossistica sopraventricolare), compreso QTcF≥450 ms per i maschi e ≥470 ms per le femmine (calcolato con la formula di Fridericia); incidente cerebrovascolare (CVA) o attacco ischemico transitorio (TIA) entro 12 mesi prima dell'arruolamento;
5. Una storia di trombosi arteriosa, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare entro 3 mesi prima della somministrazione;
6. Una storia di dispnea moderata o grave a riposo dovuta a un tumore maligno avanzato o alle sue complicanze o una grave malattia polmonare primaria, o una necessità attuale di ossigenoterapia continua, o una storia attuale di malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite, grave ostruzione cronica malattia polmonare, grave insufficienza polmonare, broncospasmo sintomatico, ecc.;
7. Sviluppo di altri tumori maligni entro 5 anni prima della prima somministrazione. Eccezioni: a. Carcinoma cervicale radicalmente curato in situ o cancro della pelle non melanoma; B. Un secondo carcinoma primario che è stato radicalmente curato e non si è ripresentato entro 5 anni; C. Tutti i pazienti con carcinoma primario doppio possono beneficiare di questo studio secondo il parere dei ricercatori; D. Gli investigatori hanno definitivamente escluso a quale tipo di tumore primitivo appartenga la metastasi;
8. Malattie che possono causare sanguinamento o perforazione gastrointestinale (come ulcera duodenale, ostruzione intestinale, morbo di Crohn acuto, colite ulcerosa, resezione gastrica e dell'intestino tenue, ecc.); i pazienti con morbo di Crohn cronico e colite ulcerosa (ad eccezione della resezione totale del colon e del retto) dovrebbero essere esclusi anche in fase inattiva; pazienti con carcinoma colorettale ereditario non poliposico o sindrome da poliposi adenomatosa familiare; pazienti con una storia di perforazione intestinale e fistola intestinale che non sono stati recuperati dopo il trattamento chirurgico; pazienti con varici esofagee e gastriche;
9. La puntura e il drenaggio sono necessari per trattare versamenti pleuro-peritoneali e pericardici incontrollabili che necessitano di ripetuti drenaggi o con sintomi evidenti;
10. Quelli con epatite B attiva (HBsAg positivo, HBV DNA ≥2000 UI/ml ed esclusa l'epatite causata da farmaci o altri motivi) o epatite C attiva (anticorpo anti-HCV positivo e HCV RNA superiore al limite di rilevamento inferiore);
11. Pazienti con una storia di immunodeficienza, compresa l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o altre malattie da immunodeficienza, o una storia di trapianti di organi;

12. Pazienti con una storia di malattie autoimmuni, incluso ma non limitato a lupus eritematoso sistemico, psoriasi, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, tiroidite di Hashimoto, malattia autoimmune della tiroide, sclerosi multipla, ecc. Una storia di malattie autoimmuni, incluso ma non limitato a lupus eritematoso sistemico, psoriasi, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, tiroidite di Hashimoto, disturbo autoimmune della tiroide, sclerosi multipla, ecc. Eccezioni:

    1. Ipotiroidismo che può essere controllato dalla sola terapia ormonale sostitutiva;
    2. Dermatosi che non richiedono terapie sistemiche (come vitiligine, psoriasi);
    3. Celiachia controllata. Attualmente in trattamento con agenti immunosoppressori o terapia ormonale sistemica (≥10 mg/giorno di prednisone o altri equivalenti ormonali) e ancora in uso continuato entro 2 settimane prima dell'arruolamento;
13. Evidenza di gravi infezioni attive non controllate (ad es. setticemia, batteriemia, viremia, ecc.);
14. Una storia di allergia di grado 3 o superiore (CTCAE v5.0) a qualsiasi componente o eccipiente del farmaco in studio;
15. Trattamento con terapia vaccinale antitumorale o pianificazione della partecipazione a studi sui vaccini antitumorali 4 settimane prima della prima somministrazione;
16. - Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima somministrazione e non si sono ripresi completamente o che pianificano di sottoporsi a un intervento chirurgico maggiore nelle prime 12 settimane dopo aver ricevuto il farmaco in studio; pazienti sottoposti a procedure chirurgiche minori (incluso cateterismo, escluso cateterismo centrale inserito perifericamente) 2 giorni prima dell'arruolamento.
17. Quelli con una chiara storia di disturbi neurologici o mentali, come epilessia, demenza e scarsa compliance;
18. Una storia di abuso di alcol o droghe nell'ultimo anno 1;
19. Donne che hanno un test di gravidanza siero positivo o stanno allattando; non accettare adeguate misure contraccettive durante il periodo dello studio e 6 mesi dopo il completamento del farmaco oggetto dello studio;
20. I pazienti che hanno partecipato ad altri studi clinici in passato devono essere fuori dal gruppo in conformità con gli studi clinici originali e più di 4 settimane prima della prima somministrazione di questo studio;
21. Altre situazioni in cui i ricercatori ritengono che non siano appropriate per la partecipazione a questo studio.