Estudo de segurança e toxicidade de IMM27M em pacientes com tumor sólido avançado

Critério de inclusão:

1. Assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido voluntariamente e cumprir os requisitos do protocolo;
2. Idade ≥18 anos e ≤75 anos, independentemente do sexo;
3. Sobrevida esperada ≥12 semanas;

4. Diagnóstico clínico:

   Fase Ia: Pacientes com tumores sólidos avançados ou recorrentes diagnosticados por histologia ou citologia, que receberam anteriormente o progresso do tratamento padrão ou falha no tratamento (incluindo progresso ou recaída após tratamento com inibidor de PD-1/PD-L1). Ou não há regime de tratamento padrão neste estágio, incluindo, entre outros, melanoma maligno, carcinoma hepatocelular, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer colorretal, câncer de ovário, câncer de endométrio, câncer de mama triplo negativo, câncer de pulmão de pequenas células, câncer de células renais carcinoma, câncer de células escamosas de cabeça e pescoço, câncer pancreático, etc.;

5. Podem ser fornecidos relatórios arquivados de histologia e patologia de tumores de tratamentos novos ou recentes. Se as amostras de tecido não estiverem disponíveis, uma nova biópsia do tumor é recomendada para os pacientes.
6. As lesões podem ser medidas de acordo com os critérios de avaliação de tumores sólidos (RECIST v1.1) (o maior diâmetro da tomografia computadorizada espiral ≥ 10 mm, se a lesão for um linfonodo, o diâmetro curto ≥ 15 mm; e a radioterapia não ser realizada na lesão);
7. O status de desempenho ECOG é 0 ou 1;
8. Para pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC), é necessário um escore A de Child-Pugh, sem ascite ou encefalopatia hepática;

9. O nível de função do órgão deve atender aos seguintes requisitos:

   Medula óssea: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5×109/L, contagem de plaquetas ≥85×109/L, hemoglobina ≥90 g/L, e não receberam transfusão de sangue ou modificadores de resposta biológica (como fator promotor de crescimento de granulócitos, fator de crescimento de glóbulos vermelhos, etc.); Observação: pacientes com CHC com cirrose hepática com CAN ≥1,0×109/L e contagem de plaquetas ≥70×109/L são elegíveis para inscrição.

   • Fígado: bilirrubina total (TBIL)≤1,5 × LSN, fosfatase alcalina (ALP)≤1,5 × LSN, aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5×LSN; se houver metástase hepática, então TBIL≤3,0 × LSN, AST e ALT são ≤5,0×LSN; Observação: pacientes com CHC com cirrose hepática com AST e ALT≤5×LSN, TBIL≤3,0×ULN e albumina ≥2,8g/L são elegíveis para inscrição.
   • Coração: Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥50% (ECO confirmado);
   • Rim: Creatinina (Cr)≤1,5 × LSN, ou depuração de creatinina (Ccr)≥50 mL/min (segundo a fórmula de Cockcroft-Gault).
   • Tireóide: hormônio estimulante da tireóide (TSH) ≤1×LSN (se anormal, os níveis de FT3 e FT4 devem ser observados ao mesmo tempo, se os níveis de FT3 e FT4 forem normais, eles podem se inscrever);
10. Função de coagulação: Razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × LSN (exceto para aqueles que estão recebendo anticoagulante terapêutico); Observação: pacientes com CHC com INR≤2,3 × LSN são elegíveis para inscrição.
11. Eventos adversos associados com quimioterapia sistêmica anterior, radioterapia radical/extensiva ou outra terapia antineoplásica retornada para (NCI CTCAE V5.0) ≤ grau 1 (alopecia e neuropatia periférica < grau 2; exceto para anormalidades laboratoriais assintomáticas ou não clinicamente significativas);
12. Pacientes com potencial para engravidar devem tomar anticoncepcional eficaz durante o estudo até 6 meses após a última dose.

Critério de exclusão:

1. Tratamento com a última terapia antitumoral sistêmica dentro de 4 semanas antes da primeira administração, incluindo quimioterapia, imunoterapia, bioterapia e assim por diante; tratamento com terapia hormonal antitumoral e terapia direcionada a pequenas moléculas dentro de 2 semanas antes da primeira administração; tratamento local paliativo para lesões não-alvo dentro de 2 semanas antes da primeira administração; tratamento com terapia imunomoduladora não específica (como interleucina, interferon, timosina, fator de necrose tumoral, etc., excluindo IL-11 para tratamento de trombocitopenia) dentro de 2 semanas antes da primeira administração; tratamento com fitoterapia chinesa ou medicamento patenteado chinês com indicações antitumorais dentro de 1 semana antes da primeira administração.
2. Tratamento com inibidores anti-CTLA-4 e inibidores anti-PD-1/L1 4 semanas antes da primeira administração;
3. Pacientes com tumores malignos primários do sistema nervoso central (SNC) ou pacientes com metástase ativa do SNC após falha do tratamento local (radioterapia ou cirurgia), mas os seguintes pacientes podem ser incluídos: a. Metástases cerebrais assintomáticas; b. Os sintomas clínicos são estáveis ​​(ou seja, sem progressão radiográfica e todos os sintomas neurológicos retornaram à linha de base 4 semanas antes da primeira administração), e nenhum tratamento com corticosteroide e outros tratamentos para metástase cerebral são necessários ≥ 4 semanas;
4. Hipertensão (pressão arterial sistólica ≥140mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥90mmHg), hipertensão pulmonar ou angina instável, que não pode ser controlada por medicamentos; tratamento com enfarte do miocárdio, bypass ou cirurgia de stent nos 6 meses anteriores à administração; uma história de insuficiência cardíaca crônica classificada pela New York Heart Association (NYHA) como grau 3-4; doença valvular com significado clínico; arritmia grave que requer tratamento (excluindo fibrilação atrial e taquicardia supraventricular paroxística), incluindo QTcF≥450ms para homens e ≥470ms para mulheres (calculado pela fórmula de Fridericia); acidente vascular cerebral (AVC) ou ataque isquêmico transitório (AIT) nos 12 meses anteriores à inscrição;
5. História de trombose arterial, trombose venosa profunda e embolia pulmonar nos 3 meses anteriores à administração;
6. Uma história de dispneia moderada ou grave em repouso devido a um tumor maligno avançado ou suas complicações ou doença pulmonar primária grave, ou uma necessidade atual de oxigenoterapia contínua, ou uma história atual de doença pulmonar intersticial (DPI) ou pneumonia, obstrutiva crônica grave doença pulmonar, insuficiência pulmonar grave, broncoespasmo sintomático, etc.;
7. Desenvolvimento de outros tumores malignos dentro de 5 anos antes da primeira administração. Exceções: a. Carcinoma cervical in situ curado radicalmente ou câncer de pele não melanoma; b. Um segundo carcinoma primário que foi radicalmente curado e não voltou em 5 anos; c. Todos os pacientes com carcinoma primário duplo podem se beneficiar deste estudo na opinião dos investigadores; d. Os investigadores excluíram definitivamente a que tipo de tumor primário a metástase pertence;
8. Doenças que possam causar hemorragia ou perfuração gastrointestinal (tais como úlcera duodenal, obstrução intestinal, doença de Crohn aguda, colite ulcerosa, ressecção de grandes áreas gástricas e do intestino delgado, etc.); pacientes com doença de Crohn crônica e colite ulcerativa (exceto para cólon total e ressecção retal) devem ser excluídos mesmo em fase inativa; pacientes com câncer colorretal hereditário sem polipose ou síndrome de polipose adenomatosa familiar; pacientes com história de perfuração intestinal e fístula intestinal que não se recuperaram após o tratamento cirúrgico; pacientes com varizes esofágicas e gástricas;
9. A punção e a drenagem são necessárias para tratar derrames pleural-peritoneais e pericárdicos incontroláveis ​​que necessitem de drenagem repetida ou com sintomas óbvios;
10. Aqueles com hepatite B ativa (HBsAg positivo, HBV DNA ≥2.000 UI/ml, e excluindo hepatite causada por drogas ou outros motivos), ou hepatite C ativa (anticorpo anti-HCV positivo e HCV RNA maior que o limite inferior de detecção);
11. Pacientes com histórico de imunodeficiência, incluindo infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou outras doenças imunodeficientes, ou histórico de transplantes de órgãos;

12. Pacientes com histórico de doenças autoimunes, incluindo, entre outros, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, tireoidite de Hashimoto, doença autoimune da tireoide, esclerose múltipla, etc. Uma história de doenças autoimunes, incluindo, entre outras, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, tireoidite de Hashimoto, distúrbio autoimune da tireoide, esclerose múltipla, etc. Exceções:

    1. Hipotireoidismo que pode ser controlado apenas com terapia de reposição hormonal;
    2. Dermatoses que não requerem terapias sistêmicas (como vitiligo, psoríase);
    3. Doença celíaca controlada. Atualmente em tratamento com agentes imunossupressores ou terapia hormonal sistêmica (≥10 mg/dia de prednisona ou outros equivalentes hormonais) e ainda em uso contínuo nas 2 semanas anteriores à inscrição;
13. Evidência de infecções ativas graves não controladas (p. septicemia, bacteremia, viremia, etc.);
14. Uma história de grau 3 ou superior de alergia (CTCAE v5.0) a qualquer componente ou excipiente do medicamento do estudo;
15. Tratamento com terapia de vacina antitumoral ou planejamento para participar de ensaios de vacina antitumoral 4 semanas antes da primeira administração;
16. Pacientes que fizeram cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da primeira administração e não se recuperaram completamente, ou que planejam fazer cirurgia de grande porte nas primeiras 12 semanas após receberem o medicamento do estudo; pacientes que tiveram procedimentos cirúrgicos menores (incluindo cateterismo, excluindo cateterismo central de inserção periférica) 2 dias antes da inscrição.
17. Aqueles com histórico claro de distúrbios neurológicos ou mentais, como epilepsia, demência e baixa adesão;
18. História de abuso de álcool ou drogas no último 1 ano;
19. Mulheres com teste sorológico de gravidez positivo ou que estejam amamentando; discordar em tomar medidas anticoncepcionais adequadas durante o período do estudo e 6 meses após a conclusão do medicamento do estudo;
20. Os pacientes que participaram de outros estudos clínicos no passado devem estar fora do grupo de acordo com os estudos clínicos originais e mais de 4 semanas antes da primeira administração deste estudo;
21. Outras situações em que os investigadores acreditam que são inadequados para participar deste estudo.