Sikkerheds- og toksicitetsundersøgelse af IMM27M hos patienter med avanceret solid tumor

Inklusionskriterier:

1. Underskriv frivilligt en informeret samtykkeformular og overhold protokolkravene;
2. Alder ≥18 år og ≤75 år, uanset køn;
3. Forventet overlevelse ≥12 uger;

4. Klinisk diagnose:

   Fase Ia: Patienter med fremskredne eller tilbagevendende solide tumorer diagnosticeret ved histologi eller cytologi, som tidligere har modtaget standardbehandlingsfremskridt eller behandlingssvigt (inklusive fremskridt eller tilbagefald efter PD-1/PD-L1-hæmmerbehandling). Eller der er ingen standardbehandlingsregime på dette stadium, herunder men ikke begrænset til malignt melanom, hepatocellulært karcinom, ikke-småcellet lungekræft, kolorektal cancer, ovariecancer, endometriecancer, triple negativ brystkræft, småcellet lungekræft, nyrecelle karcinom, pladecellekræft i hoved og hals, bugspytkirtelkræft osv.;

5. Arkiverede tumorhistologi- og patologirapporter fra frisk eller nylig behandling kan leveres. Hvis vævsprøver ikke er tilgængelige, anbefales re-biopsi af tumoren til patienter.
6. Læsioner kan måles i henhold til evalueringskriterierne for solide tumorer (RECIST v1.1) (den længste diameter af spiral-CT-scanningen ≥ 10 mm, hvis læsionen er en lymfeknude, den korte diameter ≥ 15 mm; og strålebehandling har ikke udføres på læsionen);
7. Ydelsesstatus ECOG er 0 eller 1;
8. For patienter med hepatocellulært karcinom (HCC) kræves en Child-Pugh-score på A uden ascites eller hepatisk encefalopati;

9. Organfunktionsniveauet skal opfylde følgende krav:

   Knoglemarv: absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5×109/L, blodpladetal ≥85×109/L, hæmoglobin ≥90 g/L, og har ikke modtaget blodtransfusion eller biologiske responsmodifikatorer (såsom granulocytvækstfremmende faktor, røde blodlegemer vækstfaktor osv.); Bemærk: HCC-patienter med levercirrhose med ANC ≥1,0×109/L og trombocyttal ≥70×109/L er berettiget til optagelse.

   • Lever: total bilirubin (TBIL)≤1,5×ULN, alkalisk fosfatase (ALP)≤1,5×ULN, aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN; hvis der er levermetastaser, så TBIL≤3,0×ULN, AST og ALT er ≤5,0×ULN; Bemærk: HCC-patienter med levercirrhose med ASAT og ALT≤5×ULN, TBIL≤3,0×ULN og albumin ≥2,8g/L er berettiget til optagelse.
   • Hjerte: Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥50% (ECHO bekræftet);
   • Nyre: Kreatinin (Cr)≤1,5×ULN, eller kreatininclearance (Ccr)≥50 ml/min (ifølge Cockcroft-Gaults formel).
   • Skjoldbruskkirtel: Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) ≤1×ULN (hvis unormalt, skal niveauerne af FT3 og FT4 observeres på samme tid, hvis niveauerne af FT3 og FT4 er normale, kan de registreres);
10. Koagulationsfunktion: International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN (undtagen for dem, der får terapeutisk antikoagulant); Bemærk: HCC-patienter med INR≤2,3×ULN er kvalificerede til optagelse.
11. Bivirkninger forbundet med tidligere systemisk kemoterapi, radikal/omfattende strålebehandling eller anden antineoplastisk behandling vendt tilbage til (NCI CTCAE V5.0) ≤ grad 1 (alopeci og perifer neuropati < grad 2; bortset fra ikke-klinisk signifikante eller asymptomatiske laboratorieabnormiteter);
12. Patienter i den fødedygtige alder bør tage effektivt præventionsmiddel under undersøgelsen til 6 måneder efter den sidste dosis.

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med den sidste systemiske antitumorterapi inden for 4 uger før den første administration, inklusive kemoterapi, immunterapi, bioterapi og så videre; behandling med hormon-antitumorterapi og målrettet terapi med små molekyler inden for 2 uger før den første administration; palliativ lokal behandling for ikke-mållæsioner inden for 2 uger før den første administration; behandling med ikke-specifik immunmodulerende terapi (såsom interleukin, interferon, thymosin, tumornekrosefaktor osv., ekskl. IL-11 til behandling af trombocytopeni) inden for 2 uger før den første administration; behandling med kinesisk urtemedicin eller kinesisk patentmedicin med antitumorindikationer inden for 1 uge før første administration.
2. Behandling med anti-CTLA-4-hæmmere og anti-PD-1/L1-hæmmere 4 uger før første administration;
3. Patienter med maligne tumorer i det primære centralnervesystem (CNS) eller patienter med aktiv metastasering af CNS efter lokal behandlingssvigt (strålebehandling eller kirurgi), men følgende patienter har tilladelse til at blive indskrevet: a. Asymptomatiske hjernemetastaser; b. Kliniske symptomer er stabile (dvs. ingen radiografisk progression, og alle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline 4 uger før den første administration), og der kræves ingen kortikosteroidbehandling og andre behandlinger for hjernemetastaser ≥ 4 uger;
4. Hypertension (systolisk blodtryk ≥140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥90 mmHg), pulmonal hypertension eller ustabil angina, som ikke kan kontrolleres med medicin; behandling med myokardieinfarkt, bypass eller stentkirurgi inden for 6 måneder før administration; en historie med kronisk hjertesvigt vurderet af New York Heart Association (NYHA) som grad 3-4; klapsygdom med klinisk betydning; svær arytmi, der kræver behandling (eksklusive atrieflimren og paroxysmal supraventrikulær takykardi), inklusive QTcF≥450ms for mænd og ≥470ms for kvinder (beregnet ved Fridericia-formlen); cerebrovaskulær ulykke (CVA) eller forbigående iskæmisk anfald (TIA) inden for 12 måneder før indskrivning;
5. En anamnese med arteriel trombose, dyb venetrombose og lungeemboli inden for 3 måneder før administration;
6. En historie med moderat eller svær dyspnø i hvile på grund af en fremskreden malign tumor eller dens komplikationer eller alvorlig primær lungesygdom, eller et aktuelt behov for kontinuerlig iltbehandling eller en aktuel historie med interstitiel lungesygdom (ILD) eller lungebetændelse, svær kronisk obstruktiv sygdom lungesygdom, alvorlig lungeinsufficiens, symptomatisk bronkospasme osv.;
7. Udvikling af andre maligne tumorer inden for 5 år før den første administration. Undtagelser: a. Radikalt helbredt cervikal carcinom in situ eller ikke-melanom hudkræft; b. Et andet primært karcinom, der er blevet radikalt helbredt og ikke er gentaget inden for 5 år; c. Alle patienter med dobbelt primært karcinom kan drage fordel af denne undersøgelse efter forskeres mening; d. Efterforskere har definitivt udelukket, hvilken type primær tumor metastasen tilhører;
8. Sygdomme, der kan forårsage gastrointestinal blødning eller perforation (såsom duodenalsår, intestinal obstruktion, akut Crohns sygdom, colitis ulcerosa, resektion af mave- og tyndtarm i stort område osv.); patienter med kronisk Crohns sygdom og colitis ulcerosa (bortset fra total colon og rektal resektion) bør udelukkes selv i inaktiv fase; patienter med arvelig non-polypose kolorektal cancer eller familiært adenomatøst polypose syndrom; patienter med en historie med intestinal perforation og intestinal fistel, som ikke er blevet restitueret efter kirurgisk behandling; patienter med esophageal og gastriske varicer;
9. Punktering og dræning er nødvendig for at behandle ukontrollerbare pleura-peritoneale og perikardielle effusioner, der kræver gentagen dræning eller med tydelige symptomer;
10. Dem med aktiv hepatitis B (HBsAg-positiv, HBV-DNA ≥2000 IE/ml, og eksklusive hepatitis forårsaget af lægemidler eller andre årsager), eller aktiv hepatitis C (anti-HCV-antistofpositiv og HCV-RNA højere end den nedre detektionsgrænse);
11. Patienter med en historie med immundefekt, herunder human immundefektvirus (HIV) infektion, eller andre immundefektsygdomme, eller en historie med organtransplantationer;

12. Patienter med en historie med autoimmune sygdomme, herunder men ikke begrænset til systemisk lupus erythematosus, psoriasis, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, Hashimotos thyroiditis, autoimmun thyreoideasygdom, multipel sklerose, etc. patient. En historie med autoimmune sygdomme, herunder men ikke begrænset til systemisk lupus erythematosus, psoriasis, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, Hashimotos thyroiditis, autoimmun skjoldbruskkirtelsygdom, multipel sklerose osv. Undtagelser:

    1. Hypothyroidisme, der kan kontrolleres ved hormonsubstitutionsterapi alene;
    2. Dermatose, der ikke kræver systemiske terapier (såsom vitiligo, psoriasis);
    3. Kontrolleret cøliaki. I øjeblikket under behandling med immunsuppressive midler eller systemisk hormonbehandling (≥10 mg/dag af prednison eller andre hormonækvivalenter), og stadig under fortsat brug inden for 2 uger før tilmelding;
13. Bevis på ukontrollerede alvorlige aktive infektioner (f. septikæmi, bakteriæmi, viræmi osv.);
14. En historie med grad 3 eller højere allergi (CTCAE v5.0) over for enhver komponent eller hjælpestof i undersøgelseslægemidlet;
15. Behandling med antitumorvaccinebehandling eller planlægning af deltagelse i antitumorvaccineforsøg 4 uger før den første administration;
16. Patienter, som havde fået foretaget en større operation inden for 4 uger før den første administration og ikke kom sig fuldstændigt, eller som planlægger at få foretaget en større operation i de første 12 uger efter at have modtaget undersøgelseslægemidlet; patienter, som havde mindre kirurgiske indgreb (inklusive kateterisation, ekskl. perifert indsat central kateterisation) 2 dage før indskrivning.
17. Dem med en klar historie med neurologiske eller mentale lidelser, såsom epilepsi, demens og dårlig compliance;
18. En historie med alkohol- eller stofmisbrug inden for det seneste 1 år;
19. Kvinder, der har en positiv serumgraviditetstest eller ammer; være uenig i at tage passende præventionsforanstaltninger i løbet af undersøgelsesperioden og 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelseslægemidlet;
20. Patienter, der tidligere har deltaget i andre kliniske undersøgelser, skal være uden for gruppen i overensstemmelse med originale kliniske undersøgelser og mere end 4 uger før den første administration af denne undersøgelse;
21. Andre situationer, hvor efterforskere mener, at de er uegnede til at deltage i denne undersøgelse.