Исследование безопасности и токсичности IMM27M у пациентов с прогрессирующей солидной опухолью

Критерии включения:

1. добровольно подписать форму информированного согласия и соблюдать требования протокола;
2. Возраст ≥18 лет и ≤75 лет, независимо от пола;
3. Ожидаемая выживаемость ≥12 недель;

4. Клинический диагноз:

   Фаза Ia: пациенты с распространенными или рецидивирующими солидными опухолями, диагностированными гистологически или цитологически, которые ранее получали стандартный прогресс лечения или неэффективность лечения (включая прогресс или рецидив после лечения ингибитором PD-1/PD-L1). Или на данном этапе не существует стандартной схемы лечения, включая, помимо прочего, злокачественную меланому, гепатоцеллюлярную карциному, немелкоклеточный рак легкого, колоректальный рак, рак яичников, рак эндометрия, трижды негативный рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, почечно-клеточный рак карциному, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак поджелудочной железы и т.д.;

5. Могут быть предоставлены архивные отчеты о гистологии и патологии опухоли после свежего или недавнего лечения. Если образцы ткани недоступны, пациентам рекомендуется повторная биопсия опухоли.
6. Поражения могут быть измерены в соответствии с критериями оценки солидных опухолей (RECIST v1.1) (наибольший диаметр спиральной КТ ≥ 10 мм, если поражение представляет собой лимфатический узел, короткий диаметр ≥ 15 мм; и лучевая терапия не быть выполнено на поражении);
7. Состояние производительности ECOG равно 0 или 1;
8. Для пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК) требуется оценка А по шкале Чайлд-Пью без асцита или печеночной энцефалопатии;

9. Уровень функции органа должен соответствовать следующим требованиям:

   Костный мозг: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5×109/л, количество тромбоцитов ≥85×109/л, гемоглобин ≥90 г/л, пациенты не получали переливание крови или модификаторы биологического ответа (такие как фактор, стимулирующий рост гранулоцитов, фактор роста эритроцитов и др.); Примечание. Пациенты с ГЦР с циррозом печени с АЧН ≥1,0×109/л и числом тромбоцитов ≥70×109/л имеют право на участие.

   • Печень: общий билирубин (ОБИЛ)≤1,5×ВГН, щелочная фосфатаза (ЩФ)≤1,5×ВГН, аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5×ВГН; если есть метастазы в печень, то ТБИЛ≤3,0×ВГН, АСТ и АЛТ ≤5,0×ВГН; Примечание. Пациенты с ГЦР с циррозом печени с АСТ и АЛТ≤5×ВГН, TBIL≤3,0×ВГН и альбумином ≥2,8 г/л имеют право на регистрацию.
   • Сердце: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥50% (подтверждено ЭХО);
   • Почки: креатинин (Cr)≤1,5 × ВГН, или клиренс креатинина (КК) ≥50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта).
   • Щитовидная железа: тиреостимулирующий гормон (ТТГ) ≤1×ВГН (при отклонении от нормы уровни FT3 и FT4 следует наблюдать одновременно, если уровни FT3 и FT4 в норме, их можно регистрировать);
10. Коагуляционная функция: международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН (за исключением получающих терапевтический антикоагулянт); Примечание. Пациенты с ГЦР с МНО≤2,3×ВГН имеют право на участие.
11. Побочные явления, связанные с предшествующей системной химиотерапией, радикальной/обширной лучевой терапией или другой противоопухолевой терапией, вернулись к (NCI CTCAE V5.0) ≤ степени 1 (алопеция и периферическая невропатия < степени 2; за исключением неклинически значимых или бессимптомных лабораторных отклонений);
12. Пациентки детородного возраста должны принимать эффективные средства контрацепции в период исследования до 6 месяцев после приема последней дозы.

Критерий исключения:

1. Лечение последней системной противоопухолевой терапией в течение 4 недель до первого введения, включая химиотерапию, иммунотерапию, биотерапию и т. д.; лечение гормональной противоопухолевой терапией и низкомолекулярной таргетной терапией в течение 2 недель до первого введения; паллиативное местное лечение нецелевых поражений в течение 2 недель до первого введения; лечение неспецифической иммуномодулирующей терапией (такой как интерлейкин, интерферон, тимозин, фактор некроза опухоли и др., за исключением ИЛ-11 для лечения тромбоцитопении) в течение 2 недель до первого введения; лечение китайскими фитопрепаратами или китайскими патентованными лекарствами с противоопухолевыми показаниями в течение 1 недели до первого введения.
2. Лечение ингибиторами анти-CTLA-4 и ингибиторами анти-PD-1/L1 за 4 недели до первого введения;
3. Пациенты с первичными злокачественными опухолями центральной нервной системы (ЦНС) или пациенты с активными метастазами в ЦНС после неэффективности местного лечения (лучевая терапия или хирургическое вмешательство), но допускаются к включению следующие пациенты: а. Бессимптомные метастазы в головной мозг; б. Клинические симптомы стабильны (т. е. нет рентгенологического прогрессирования и все неврологические симптомы возвращаются к исходному уровню за 4 недели до первого введения), и не требуется лечение кортикостероидами или другие методы лечения метастазов в головной мозг в течение ≥ 4 недель;
4. Гипертензия (систолическое артериальное давление ≥140 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт.ст.), легочная гипертензия или нестабильная стенокардия, которые не поддаются медикаментозному контролю; лечение инфаркта миокарда, шунтирование или стентирование в течение 6 месяцев до введения; история хронической сердечной недостаточности, оцененная Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией (NYHA) как степень 3-4; пороки клапанов с клиническим значением; тяжелая аритмия, требующая лечения (за исключением мерцательной аритмии и пароксизмальной наджелудочковой тахикардии), в том числе QTcF ≥450 мс у мужчин и ≥470 мс у женщин (рассчитано по формуле Фридериции); нарушение мозгового кровообращения (ЦВА) или транзиторная ишемическая атака (ТИА) в течение 12 месяцев до включения в исследование;
5. История артериального тромбоза, тромбоза глубоких вен и легочной эмболии в течение 3 месяцев до введения;
6. Наличие в анамнезе умеренной или тяжелой одышки в покое из-за прогрессирующей злокачественной опухоли или ее осложнений, или тяжелого первичного заболевания легких, или текущей потребности в постоянной оксигенотерапии, или текущего анамнеза интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) или пневмонии, тяжелой хронической обструктивной заболевание легких, тяжелая легочная недостаточность, симптоматический бронхоспазм и др.;
7. Развитие других злокачественных опухолей в течение 5 лет до первого введения. Исключения: а. радикально излеченный рак шейки матки in situ или немеланомный рак кожи; б. Вторая первичная карцинома, которая была радикально излечена и не рецидивировала в течение 5 лет; в. По мнению исследователей, все пациенты с двойной первичной карциномой могут получить пользу от этого исследования; д. Исследователи окончательно исключили, к какой первичной опухоли относится метастаз;
8. Заболевания, которые могут вызвать желудочно-кишечное кровотечение или перфорацию (такие как язва двенадцатиперстной кишки, кишечная непроходимость, острая болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, обширная резекция желудка и тонкой кишки и др.); больных с хронической болезнью Крона и язвенным колитом (за исключением тотальной резекции толстой кишки и прямой кишки) следует исключить даже в неактивной фазе; пациенты с наследственным неполипозным колоректальным раком или синдромом семейного аденоматозного полипоза; пациенты с перфорацией кишечника и кишечными свищами в анамнезе, не восстановившиеся после оперативного лечения; больные с варикозным расширением вен пищевода и желудка;
9. Пункция и дренирование необходимы для лечения неконтролируемых плеврально-брюшинных и перикардиальных выпотов, требующих повторного дренирования или при явных симптомах;
10. Лица с активным гепатитом В (HBsAg-позитивный, ДНК ВГВ ≥2000 МЕ/мл, за исключением гепатита, вызванного лекарствами или другими причинами) или активным гепатитом С (положительный результат на антитела к ВГС, РНК ВГС выше нижнего предела обнаружения);
11. Пациенты с историей иммунодефицита, включая инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или другие иммунодефицитные заболевания, или историю трансплантации органов;

12. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, включая, но не ограничиваясь системной красной волчанкой, псориазом, ревматоидным артритом, воспалительным заболеванием кишечника, тиреоидитом Хашимото, аутоиммунным заболеванием щитовидной железы, рассеянным склерозом и т.д. Наличие в анамнезе аутоиммунных заболеваний, включая системную красную волчанку, псориаз, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тиреоидит Хашимото, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, рассеянный склероз и т. д., но не ограничиваясь ими. Исключения:

    1. Гипотиреоз, который можно контролировать только заместительной гормональной терапией;
    2. Дерматозы, не требующие системной терапии (такие как витилиго, псориаз);
    3. Контролируемая целиакия. В настоящее время проходит лечение иммунодепрессантами или системной гормональной терапией (≥10 мг/день преднизолона или других гормональных эквивалентов) и все еще продолжает принимать в течение 2 недель до регистрации;
13. Доказательства неконтролируемых тяжелых активных инфекций (например, септицемия, бактериемия, виремия и др.);
14. История аллергии 3 степени или выше (CTCAE v5.0) на любой компонент или вспомогательное вещество исследуемого препарата;
15. Лечение противоопухолевой вакциной или планирование участия в испытаниях противоопухолевой вакцины за 4 недели до первого введения;
16. Пациенты, которые перенесли серьезную операцию в течение 4 недель до первого введения и не полностью восстановились, или которые планируют провести серьезную операцию в течение первых 12 недель после получения исследуемого препарата; пациенты, перенесшие небольшие хирургические вмешательства (включая катетеризацию, за исключением периферической центральной катетеризации) за 2 дня до включения в исследование.
17. Лица с явным анамнезом неврологических или психических расстройств, таких как эпилепсия, деменция и несоблюдение режима лечения;
18. История злоупотребления алкоголем или наркотиками в течение последнего 1 года;
19. Женщины, у которых положительный тест на беременность в сыворотке или кормящие грудью; не соглашаются принимать адекватные меры контрацепции в период исследования и через 6 месяцев после завершения приема исследуемого препарата;
20. Пациенты, участвовавшие в других клинических исследованиях в прошлом, должны быть исключены из группы в соответствии с исходными клиническими исследованиями и более чем за 4 недели до первого проведения данного исследования;
21. Другие ситуации, когда исследователи считают, что они не подходят для участия в этом исследовании.