Sikkerhets- og toksisitetsstudie av IMM27M hos pasienter med avansert solid svulst

Inklusjonskriterier:

1. Signer et skjema for informert samtykke frivillig og overhold protokollkravene;
2. Alder ≥18 år og ≤75 år, uavhengig av kjønn;
3. Forventet overlevelse ≥12 uker;

4. Klinisk diagnose:

   Fase Ia: Pasienter med fremskredne eller tilbakevendende solide svulster diagnostisert ved histologi eller cytologi, som tidligere har fått standard behandlingsfremgang eller behandlingssvikt (inkludert fremgang eller tilbakefall etter PD-1/PD-L1-hemmerbehandling). Eller det er ingen standard behandlingsregime på dette stadiet, inkludert men ikke begrenset til malignt melanom, hepatocellulært karsinom, ikke-småcellet lungekreft, kolorektal kreft, eggstokkreft, endometriekreft, trippel negativ brystkreft, småcellet lungekreft, nyrecelle karsinom, plateepitelkreft i hode og nakke, kreft i bukspyttkjertelen, etc.;

5. Arkiverte tumorhistologi- og patologirapporter fra fersk eller nylig behandling kan gis. Hvis vevsprøver ikke er tilgjengelige, anbefales re-biopsi av svulsten for pasienter.
6. Lesjoner kan måles i henhold til evalueringskriteriene for solide svulster (RECIST v1.1) (den lengste diameteren på spiral-CT-skanningen ≥ 10 mm, hvis lesjonen er en lymfeknute, den korte diameteren ≥ 15 mm; og strålebehandling har ikke utføres på lesjonen);
7. Ytelsesstatus ECOG er 0 eller 1;
8. For pasienter med hepatocellulært karsinom (HCC) kreves en Child-Pugh-score på A, uten ascites eller hepatisk encefalopati;

9. Organfunksjonsnivået skal oppfylle følgende krav:

   Benmarg: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5×109/L, antall blodplater ≥85×109/L, hemoglobin ≥90 g/L, og har ikke mottatt blodtransfusjon eller biologiske responsmodifikatorer (som granulocyttvekstfremmende faktor, vekstfaktor for røde blodlegemer, etc.); Merk: HCC-pasienter med levercirrhose med ANC ≥1,0×109/L og blodplateantall ≥70×109/L er kvalifisert for registrering.

   • Lever: total bilirubin (TBIL)≤1,5×ULN, alkalisk fosfatase (ALP)≤1,5×ULN, aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5×ULN; hvis det er levermetastaser, så TBIL≤3,0×ULN, AST og ALT er ≤5,0×ULN; Merk: HCC-pasienter med levercirrhose med ASAT og ALT≤5×ULN, TBIL≤3,0×ULN og albumin ≥2,8g/L er kvalifisert for registrering.
   • Hjerte: Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥50 % (ECHO bekreftet);
   • Nyre: Kreatinin (Cr)≤1,5×ULN, eller kreatininclearance (Ccr)≥50 ml/min (i henhold til Cockcroft-Gault-formelen).
   • Skjoldbruskkjertel: Skjoldbruskkjertelstimulerende hormon (TSH) ≤1×ULN (hvis unormalt, bør nivåene av FT3 og FT4 observeres samtidig, hvis nivåene av FT3 og FT4 er normale, kan de registreres);
10. Koagulasjonsfunksjon: International normalized ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN (unntatt for de som får terapeutisk antikoagulant); Merk: HCC-pasienter med INR≤2,3×ULN er kvalifisert for registrering.
11. Bivirkninger assosiert med tidligere systemisk kjemoterapi, radikal/omfattende strålebehandling eller annen antineoplastisk terapi returnert til (NCI CTCAE V5.0) ≤ grad 1 (alopecia og perifer nevropati < grad 2; bortsett fra ikke-klinisk signifikante eller asymptomatiske laboratorieavvik);
12. Pasienter i fertil alder bør ta effektivt prevensjonsmiddel under studien til 6 måneder etter siste dose.

Ekskluderingskriterier:

1. Behandling med siste systemiske antitumorterapi innen 4 uker før første administrasjon, inkludert kjemoterapi, immunterapi, bioterapi og så videre; behandling med hormon-antitumorterapi og småmolekylær målrettet terapi innen 2 uker før første administrasjon; palliativ lokal behandling for ikke-mållesjoner innen 2 uker før første administrasjon; behandling med ikke-spesifikk immunmodulerende terapi (som interleukin, interferon, tymosin, tumornekrosefaktor, etc., unntatt IL-11 for behandling av trombocytopeni) innen 2 uker før første administrasjon; behandling med kinesisk urtemedisin eller kinesisk patentmedisin med antitumorindikasjoner innen 1 uke før første administrasjon.
2. Behandling med anti-CTLA-4-hemmere og anti-PD-1/L1-hemmere 4 uker før første administrasjon;
3. Pasienter med maligne svulster i primært sentralnervesystem (CNS) eller pasienter med aktiv metastasering av CNS etter lokal behandlingssvikt (strålebehandling eller kirurgi), men følgende pasienter tillates registrert: a. Asymptomatiske hjernemetastaser; b. Kliniske symptomer er stabile (dvs. ingen radiografisk progresjon og alle nevrologiske symptomer har returnert til baseline 4 uker før første administrasjon), og ingen kortikosteroidbehandling eller annen behandling for hjernemetastaser er nødvendig ≥ 4 uker;
4. Hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥90 mmHg), pulmonal hypertensjon eller ustabil angina, som ikke kan kontrolleres med medisiner; behandling med hjerteinfarkt, bypass eller stentkirurgi innen 6 måneder før administrering; en historie med kronisk hjertesvikt vurdert av New York Heart Association (NYHA) som grad 3-4; klaffesykdom med klinisk betydning; alvorlig arytmi som krever behandling (unntatt atrieflimmer og paroksysmal supraventrikulær takykardi), inkludert QTcF≥450ms for menn og ≥470ms for kvinner (beregnet ved Fridericia-formelen); cerebrovaskulær ulykke (CVA) eller forbigående iskemisk angrep (TIA) innen 12 måneder før påmelding;
5. En historie med arteriell trombose, dyp venetrombose og lungeemboli innen 3 måneder før administrering;
6. En historie med moderat eller alvorlig dyspné i hvile på grunn av en avansert ondartet svulst eller dens komplikasjoner eller alvorlig primær lungesykdom, eller et nåværende behov for kontinuerlig oksygenbehandling, eller en nåværende historie med interstitiell lungesykdom (ILD) eller lungebetennelse, alvorlig kronisk obstruktiv sykdom lungesykdom, alvorlig lungeinsuffisiens, symptomatisk bronkospasme, etc.;
7. Utvikling av andre ondartede svulster innen 5 år før første administrasjon. Unntak: a. Radikalt kurert cervical carcinoma in situ eller non-melanoma hudkreft; b. Et andre primært karsinom som har blitt radikalt kurert og ikke har gjentatt seg innen 5 år; c. Alle pasienter med dobbelt primærkarsinom kan dra nytte av denne studien etter etterforskernes mening; d. Etterforskere har definitivt utelukket hva slags primærtumor metastasen tilhører;
8. Sykdommer som kan forårsake gastrointestinal blødning eller perforering (som tolvfingertarmsår, tarmobstruksjon, akutt Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, reseksjon av mage- og tynntarm i stort område, etc.); pasienter med kronisk Crohns sykdom og ulcerøs kolitt (bortsett fra total colon og rektal reseksjon) bør ekskluderes selv i inaktiv fase; pasienter med arvelig ikke-polypose kolorektal kreft eller familiært adenomatøst polyposesyndrom; pasienter med en historie med intestinal perforasjon og tarmfistel som ikke har blitt gjenopprettet etter kirurgisk behandling; pasienter med esophageal og gastriske varicer;
9. Punktering og drenering er nødvendig for å behandle ukontrollerbare pleura-peritoneale og perikardiale effusjoner som trenger gjentatt drenering eller med tydelige symptomer;
10. De med aktiv hepatitt B (HBsAg-positiv, HBV-DNA ≥2000 IE/ml, og unntatt hepatitt forårsaket av medikamenter eller andre årsaker), eller aktiv hepatitt C (anti-HCV-antistoffpositiv, og HCV-RNA høyere enn nedre deteksjonsgrense);
11. Pasienter med en historie med immunsvikt, inkludert infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), eller andre immunsviktsykdommer, eller en historie med organtransplantasjoner;

12. Pasienter med en historie med autoimmune sykdommer, inkludert men ikke begrenset til systemisk lupus erythematosus, psoriasis, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, Hashimotos tyreoiditt, autoimmun skjoldbruskkjertelsykdom, multippel sklerose, etc. pasient. En historie med autoimmune sykdommer, inkludert men ikke begrenset til systemisk lupus erythematosus, psoriasis, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, Hashimotos tyreoiditt, autoimmun skjoldbruskkjertelforstyrrelse, multippel sklerose, etc. Unntak:

    1. Hypotyreose som kan kontrolleres med hormonbehandling alene;
    2. Dermatose som ikke krever systemiske terapier (som vitiligo, psoriasis);
    3. Kontrollert cøliaki. For tiden under behandling med immunsuppressive midler eller systemisk hormonbehandling (≥10 mg/dag med prednison eller andre hormonekvivalenter), og fortsatt under fortsatt bruk innen 2 uker før registrering;
13. Bevis på ukontrollerte alvorlige aktive infeksjoner (f. septikemi, bakteriemi, viremi, etc.);
14. En historie med grad 3 eller høyere allergi (CTCAE v5.0) mot en hvilken som helst komponent eller hjelpestoff i studiemedikamentet;
15. Behandling med antitumorvaksinebehandling eller planlegger å delta i antitumorvaksineforsøk 4 uker før første administrasjon;
16. Pasienter som gjennomgikk større operasjoner innen 4 uker før den første administrasjonen og som ikke ble helt friske, eller som planlegger å ha større operasjoner i løpet av de første 12 ukene etter å ha mottatt studiemedikamentet; pasienter som hadde mindre kirurgiske inngrep (inkludert kateterisering, unntatt perifert innsatt sentral kateterisering) 2 dager før innskrivning.
17. De med en klar historie med nevrologiske eller psykiske lidelser, som epilepsi, demens og dårlig etterlevelse;
18. En historie med alkohol- eller narkotikamisbruk det siste året;
19. Kvinner som har en positiv serumgraviditetstest eller ammer; uenig i å ta tilstrekkelige prevensjonstiltak i løpet av studieperioden og 6 måneder etter fullføring av studiemedikamentet;
20. Pasienter som har deltatt i andre kliniske studier tidligere skal være utenfor gruppen i samsvar med originale kliniske studier og mer enn 4 uker før første administrasjon av denne studien;
21. Andre situasjoner der etterforskere mener de er upassende for å delta i denne studien.